心理應(yīng)激性心肌缺血性別差異的研究進(jìn)展

李子毅 南 楠 宋現(xiàn)濤▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科冠心病中心一區(qū)，北京 100029

由精神心理因素應(yīng)激導(dǎo)致的心肌缺血，被稱(chēng)為心理應(yīng)激性心肌缺血（mental stress induced myocardial ischemia，MSIMI）。既往研究顯示，暴露于急性或慢性心理應(yīng)激事件的患者心肌缺血往往發(fā)生在較低的心臟負(fù)荷水平，且MSIMI 患者心肌缺血的情況與冠狀動(dòng)脈性心臟?。╟oronary artery heart disease，CHD）的嚴(yán)重程度未表現(xiàn)出明顯相關(guān)性。這種特點(diǎn)在女性患者中更為明顯。此外，相較于男性而言，女性（尤其是年輕女性）更容易發(fā)生MSIMI。值得注意的是，女性患者所具有的高M(jìn)SIMI 發(fā)病率與傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。因此，闡明女性患者M(jìn)SIMI 的發(fā)生機(jī)制，可能會(huì)成為探究其高發(fā)生率的關(guān)鍵。另外，當(dāng)前也有研究指出，女性MSIMI 患者相較于男性，可能會(huì)高發(fā)如心絞痛、抑郁癥等特有的伴隨癥狀。盡管近年來(lái)關(guān)于MSIMI 性別差異的研究已逐步增加，不同研究的結(jié)果大多能夠相互佐證，但尚未由此衍生出廣泛認(rèn)可的早期診斷方式及提供針對(duì)性治療的措施。本文在整合了現(xiàn)有關(guān)于MSIMI 性別差異的文獻(xiàn)后進(jìn)行了綜述。

1 MSIMI 發(fā)生機(jī)制的性別差異

1.1 微循環(huán)

臨床上，不存在冠狀動(dòng)脈阻塞的CHD 患者可以由于心理應(yīng)激而產(chǎn)生心肌缺血的癥狀，而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能異常正是由心理壓力引發(fā)冠狀動(dòng)脈收縮障礙的表現(xiàn)，也是導(dǎo)致心肌缺血癥狀的原因。

Almuwaqqat 等研究發(fā)現(xiàn)，僅男性MSIMI 發(fā)生率與CHD 血管阻塞程度有關(guān)，女性則無(wú)關(guān)。女性患者心肌缺血造成的耗氧-供氧不平衡與CHD 患者冠狀動(dòng)脈痙攣程度有直接關(guān)系，這或可佐證女性MSIMI 的發(fā)生基于微循環(huán)功能的障礙。微循環(huán)功能障礙在心肌缺血的發(fā)生中起著重要作用，并可能成為女性心肌缺血情況整體評(píng)估的手段。

有研究顯示，這種微循環(huán)機(jī)制的差異來(lái)源于內(nèi)皮功能，且在患有無(wú)冠狀動(dòng)脈梗阻性心肌缺血的患者中，年輕女性患者心理應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙比男性更常見(jiàn)。因?yàn)榕允茉囌咴诰駢毫笪⒀h(huán)反應(yīng)性充血的能力低于男性。Vaccarino 等在患者休息時(shí)和精神應(yīng)激后30 min 測(cè)量微循環(huán)反應(yīng)性充血指數(shù)。結(jié)果表明，女性患者在精神應(yīng)激后的反應(yīng)性充血指數(shù)較低，這說(shuō)明應(yīng)激后女性出現(xiàn)內(nèi)皮依賴(lài)性微循環(huán)功能障礙。應(yīng)激時(shí)，內(nèi)皮一氧化氮的釋放顯著減少，動(dòng)脈僵硬程度增加，并在精神應(yīng)激后持續(xù)數(shù)小時(shí)。動(dòng)脈功能的改變可能是由于精神應(yīng)激引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激，釋放了兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、內(nèi)皮素-1 和全身炎癥介質(zhì)等，這些都是導(dǎo)致微循環(huán)功能惡化的因素。預(yù)示著相對(duì)更差的心血管疾病結(jié)局。

綜上所述，心理應(yīng)激時(shí)內(nèi)皮介導(dǎo)的微循環(huán)功能障礙是女性MSIMI 的根本原因，而男性則非如此。這些新的發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了先前觀察到的MSIMI 性別差異的機(jī)制，并可能有助于解釋女性心血管事件（cardiovascular events，CVE）風(fēng)險(xiǎn)更高的原因，從而有助于未來(lái)的干預(yù)措施。然而，只憑借精神壓力下的血管反應(yīng)也不能完全闡明MSIMI 的性別差異，MSIMI 所具有的性別差異或許不僅僅只有內(nèi)皮介導(dǎo)的微循環(huán)功能障礙這一方面原因，或許尚有其他影響因素的作用。

1.2 血小板反應(yīng)性

van Diemen 等在一組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，以觀看恐怖電影作為患者接受心理應(yīng)激的干預(yù)方式，用血小板功能分析儀（Platelet Function AnalyzerClosure Time，PFA-CT）測(cè)量應(yīng)急下血小板反應(yīng)。結(jié)果顯示，由觀看恐怖電影引起的急性心理應(yīng)激會(huì)增加血小板的反應(yīng)性，提示在急性應(yīng)激時(shí)CVE 風(fēng)險(xiǎn)增加。在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）是導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增強(qiáng)的主要因素。SNS 在急性應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的生理效應(yīng)，除心率、血壓上升和支氣管擴(kuò)張之外，最重要的是誘導(dǎo)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，特別是腎上腺素。而腎上腺素可增強(qiáng)血小板活化。值得注意的是，血小板反應(yīng)性增強(qiáng)依賴(lài)于一定強(qiáng)度的應(yīng)激刺激。當(dāng)試驗(yàn)對(duì)象對(duì)即將到來(lái)的心理應(yīng)激干預(yù)提前有所了解時(shí)，應(yīng)激激活血小板的效果會(huì)因此減弱。同樣的道理，接受應(yīng)激刺激的對(duì)象對(duì)刺激的主觀接受程度也會(huì)影響應(yīng)激激活血小板的效果。由此可知，接受各種形式的精神壓力會(huì)增強(qiáng)血小板反應(yīng)性，且其程度與患者的承受能力相關(guān)。此外，不同性別的人群在應(yīng)激下血小板的激活能力也不相同。Samad 等的研究證明，女性患者會(huì)表現(xiàn)出對(duì)腎上腺素、5-HT 有更高的血小板反應(yīng)性。Waissi 等研究發(fā)現(xiàn)，女性的血小板反應(yīng)性高于男性，并且對(duì)P2Y12 受體拮抗劑等抗血小板藥物的反應(yīng)顯著低于男性，尤其是在應(yīng)激狀態(tài)下。

綜上所述，由于血小板的作用，女性血流動(dòng)力學(xué)情況與男性不同，這可能是女性面對(duì)應(yīng)激時(shí)CVE 風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，但目前尚不清楚女性應(yīng)激時(shí)由于血小板反應(yīng)造成的血液高凝狀態(tài)是否直接導(dǎo)致MSIMI 的高發(fā)生率。

1.3 激素、炎癥介質(zhì)

除微循環(huán)和血小板反應(yīng)機(jī)制外，炎癥介質(zhì)與激素也可能是造成MSIMI 性別差異的原因之一。越來(lái)越多的研究集中在便于獲得和評(píng)估的生物標(biāo)志物上，如炎癥因子白細(xì)胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）等，這些生物標(biāo)志物被認(rèn)為是MSIMI 的發(fā)病機(jī)制之一。由于與男性相比，女性在暴露于刺激后，負(fù)面情緒更明顯，造成的心理應(yīng)激可誘發(fā)更為嚴(yán)重的急性炎癥反應(yīng)。這與應(yīng)激反應(yīng)時(shí)許多高水平的炎癥因子相關(guān)。此外，女性在應(yīng)激刺激下IL-6 升高水平亦高于男性，具有抗炎作用的糖皮質(zhì)激素敏感性改變可能是這一現(xiàn)象的原因，壓力狀態(tài)下女性的糖皮質(zhì)激素敏感性下降，而男性則上升。女性對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生異常情緒使他們?nèi)菀桩a(chǎn)生更明顯的炎癥反應(yīng)，在炎癥介質(zhì)的作用下，動(dòng)脈僵硬，微循環(huán)功能因此惡化。

此外，卵巢激素也可能與此有關(guān)。參與情緒刺激處理的大腦區(qū)域，如杏仁核、海馬體和前額葉皮層，對(duì)激素環(huán)境的變化非常敏感，例如在月經(jīng)周期期間，大腦皮層可能會(huì)受到性激素波動(dòng)的影響，在黃體期，女性對(duì)負(fù)面內(nèi)容的記憶增強(qiáng)，這可能是女性在月經(jīng)周期產(chǎn)生性激素的條件下更容易患上情感障礙的原因。情感障礙造成女性的負(fù)面情緒應(yīng)激，增強(qiáng)心血管的脆弱性。

綜上所述，較高的炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響女性面對(duì)應(yīng)激時(shí)的情緒異常和血管反應(yīng)，高水平雌激素、黃體酮?jiǎng)t會(huì)造成對(duì)壓力的感知和調(diào)節(jié)差異及增高心血管脆弱性。

2 MSIMI 伴隨癥狀的性別差異

2.1 心絞痛

Pimple 等對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者的研究中，有心絞痛的患者中1/3 出現(xiàn)了MSIMI，其中女性合并心絞痛癥狀患者的MSIMI 發(fā)生率是無(wú)心絞痛患者的兩倍，而男性患者有無(wú)心絞痛對(duì)MSIMI 的發(fā)生率沒(méi)有影響。而傳統(tǒng)應(yīng)激性心肌缺血在合并心絞痛的患者中沒(méi)有觀察到性別導(dǎo)致的發(fā)生率差異。由于患者表現(xiàn)出的心絞痛是由于精神壓力應(yīng)激引起而非傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激，研究得到的結(jié)果排除了女性比男性有更低的痛閾或更高的胸痛傾向的可能性。這說(shuō)明心絞痛可能是MSIMI 易感性的標(biāo)志，并對(duì)女性患者M(jìn)SIMI 的治療和預(yù)后有重要的意義。究其原因，分析冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙是女性患者M(jìn)SIMI 的一種機(jī)制，也是無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的女性患者心絞痛的潛在病因，因此它可能成為構(gòu)建心絞痛和MSIMI 之間聯(lián)系的橋梁。

2.2 抑郁、焦慮情緒

有研究顯示，女性在遭受日常生活中的壓力時(shí)MSIMI 的癥狀更為明顯。且與男性相比，女性有更高的抑郁癥患病率，并且隨之主觀產(chǎn)生的苦惱也更多。女性患者在接受悲傷、緊張、壓力和焦慮等評(píng)分量表評(píng)估時(shí)，體現(xiàn)出的負(fù)面情緒嚴(yán)重程度也更高，相比之下，男性在測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)出的狀態(tài)比女性更冷靜。女性在心理社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)因素方面的負(fù)擔(dān)也高于男性，此外，女性面對(duì)壓力時(shí)表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的負(fù)面情緒，同時(shí)也更難以產(chǎn)生積極的正面情緒來(lái)抵抗壓力。這些因素最終導(dǎo)致女性與男性相比更容易被社會(huì)因素帶來(lái)的壓力所影響，上述原因?qū)е屡曰颊叩腗SIMI發(fā)生率高于男性，而傳統(tǒng)應(yīng)激引起的心肌缺血沒(méi)有發(fā)生率的性別差異。

目前，針對(duì)原因的研究主要有兩種：①候選基因研究。5-HT 能系統(tǒng)一直是候選基因研究的焦點(diǎn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗抑郁藥物都針對(duì)這一系統(tǒng)。有證據(jù)表明，重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）中某些與5-HT 相關(guān)的改變具有性別特異性。例如，在患有MDD 的女性受試者的中縫背側(cè)5-HT 神經(jīng)元中，5-HT1D 自身受體和5-HT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NUDR和REST 的水平較高。由于NUDR 和REST 在中縫背側(cè)作為5-HT1A 自身受體的轉(zhuǎn)錄抑制因子，它們的表達(dá)增加可能代表了一種代償?shù)膬A向，即減少自身受體升高并增加5-HT 能傳遞。但在男性群體中沒(méi)有觀察到這種表現(xiàn)。②轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究。女性MDD 特異性基因DUSP6 的下調(diào)可能通過(guò)激活ERK 信號(hào)增加錐體神經(jīng)元的興奮性，從而促進(jìn)女性的應(yīng)激脆弱性。而男性應(yīng)激脆弱性則是通過(guò)MDD 特異性基因EMX1 的過(guò)度表達(dá)提高的。這表明影響特定性別MDD 脆弱性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素在男性和女性大腦中有著完全不同的病理變化，而其進(jìn)一步導(dǎo)致MSIMI 發(fā)病率不同的原因還需要進(jìn)行后續(xù)研究男性和女性面對(duì)心理壓力時(shí)不同的病理機(jī)制，可能成為抑郁癥患病概率不同及表現(xiàn)不同的原因。

3 MSIMI 診斷方法造成的性別差異

隨著技術(shù)的進(jìn)步，心電圖、超聲心動(dòng)圖、核灌注等檢查方式被用于檢測(cè)心肌缺血，臨床上對(duì)MSIMI 診斷的準(zhǔn)確性也逐步提高，但不同檢測(cè)方法尚有檢出率的差異，值得探究。此前，有研究表示，用核灌注檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)男女MSIMI 發(fā)生率的差異，而應(yīng)用超聲心動(dòng)圖的檢查則表現(xiàn)出了男女MSIMI 發(fā)生率的差異。這可能是由于超聲心動(dòng)在功能性定義MSIMI 時(shí)，檢查所關(guān)注的是心臟輸出能力的降低及室壁運(yùn)動(dòng)的障礙；而用核灌注檢測(cè)壓力造成的作用時(shí)，過(guò)分關(guān)注缺血的發(fā)生，而忽略了壓力造成的心血管負(fù)荷及激素分泌的改變對(duì)心臟室壁運(yùn)動(dòng)障礙和心排血量造成的影響。由于后者在女性中表現(xiàn)得更明顯，過(guò)分關(guān)注缺血的結(jié)果就會(huì)忽略部分女性由于MSIMI，心室壁及心排血量已經(jīng)發(fā)生異常。這可能是核灌注檢查MSIMI 的檢出率較低的原因。但目前，有許多研究認(rèn)可核灌注檢查的準(zhǔn)確性與真實(shí)性，因此關(guān)于MSIMI 的檢查指標(biāo)，臨床上尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4 MSIMI 治療和預(yù)后的性別差異

懷疑心肌缺血的CHD 女性患者中，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙可以提供一些預(yù)測(cè)信息。這或許可以成為女性心肌缺血事件新的預(yù)測(cè)方式。除此之外，對(duì)患者身心情況的完整評(píng)估有助于改善對(duì)這些患者的護(hù)理，特別是高發(fā)MSIMI 的女性患者所擁有的一些特有易感因素，如心絞痛以及更易困擾女性群體的負(fù)面心理情緒和社會(huì)壓力。女性可能受益于壓力緩解技術(shù)或其他特有的干預(yù)措施，由于精神壓力和MSIMI都與長(zhǎng)期負(fù)面情緒影響有關(guān)，因此可以設(shè)計(jì)緩解精神壓力的特殊療法來(lái)降低MSIMI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。截止到目前，這種干預(yù)已經(jīng)顯示出在改善CHD 患者的抑郁和焦慮癥狀方面的效果。此外，一些研究也將方向轉(zhuǎn)向一些傳統(tǒng)的中醫(yī)藥及運(yùn)動(dòng)療法，來(lái)增強(qiáng)患者的心血管系統(tǒng)面對(duì)壓力的能力。

5 小結(jié)

本文主要從MSIMI 性別差異的機(jī)制、不同的伴隨癥狀的以及不同性別患者M(jìn)SIMI 確診方式的差異等方面進(jìn)行總結(jié)，歸納了該領(lǐng)域目前的研究進(jìn)展?，F(xiàn)有研究較為認(rèn)可的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙機(jī)制及其相應(yīng)的臨床表現(xiàn)或可助于MSIMI 早期有效的診斷，制定后續(xù)針對(duì)性治療方案。通過(guò)對(duì)MSIMI 性別差異的深入研究，給予易感人群個(gè)性化預(yù)防，并根據(jù)不同性別患者的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行個(gè)體化處理，與此相關(guān)的臨床研究可能在今后防治MSIMI 中起到重要的作用。