小劑量秋水仙堿對原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者心肌纖維化的影響

李澤倫 吳潔瑩 馮燕玲 黃冰生 張 鵬 程 穎

1.廣州市番禺區(qū)婦幼保健院 廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 511400；2.廣州市番禺區(qū)婦幼保健院 廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院放射科，廣東廣州 511400；3.廣州市番禺區(qū)婦幼保健院 廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州 511400

高血壓是臨床常見的一種慢性疾病，主要表現(xiàn)為動脈血壓持續(xù)升高，在中老年、肥胖人群中的發(fā)病率較高。近年來，隨著我國逐漸全面進(jìn)入老齡化社會，高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年攀升趨勢，給患者身心健康、家庭負(fù)擔(dān)、社會環(huán)境帶來了極大的影響。高尿酸血癥作為高血壓患者的主要并發(fā)癥之一，對機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝、消化系統(tǒng)等的危害較大。有研究指出，高血壓合并高尿酸血癥會導(dǎo)致患者機(jī)體炎癥反應(yīng)升高，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、心肌細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MARK）通路，引發(fā)心肌纖維化，最終發(fā)展成慢性缺血性心臟病。目前，對于高血壓合并高尿酸血癥的臨床治療仍然以降壓藥物、抑制尿酸生成藥物為主。秋水仙堿是一種治療痛風(fēng)、降低尿酸的有效藥物，在心腦血管疾病方面的臨床應(yīng)用效果顯著。同時，有研究表明，秋水仙堿具有一定的抗炎作用，可有效改善患者機(jī)體重要臟器纖維化，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。因此，本研究選取在廣州市番禺區(qū)婦幼保健院治療的100 例原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者作為研究對象，探討小劑量秋水仙堿對原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者心肌纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年6月在廣州市番禺區(qū)婦幼保健院治療的100 例原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組中，男29 例，女21 例；年齡58～74 歲，平均（61.0±12.5）歲；高血壓病程4～15年，平均（8.91±2.75）年。觀察組中，男28 例，女22 例；年齡59～75 歲，平均（61.4±12.3）歲；高血壓病程4～14年，平均（8.81±2.63）年。兩組患者的性別、年齡、高血壓病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣州市番禺區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意，所有患者對研究內(nèi)容知情，且自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國高血壓防治指南》中對高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均為原發(fā)性初發(fā)高血壓；③患者合并高尿酸血癥，即男性血清尿酸水平＞416 μmol/L，女性血清尿酸水平＞357 μmol/L；④患者臨床資料齊全；⑤患者依從性良好，可配合門診隨訪和復(fù)診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、高血脂等其他基礎(chǔ)疾病者；②肝、腎、心功能嚴(yán)重不全者；③惡性腫瘤的患者；④存在自身免疫性疾病者；⑤存在全身性急、慢性感染者；⑥合并慢性炎癥、血管炎及其他心血管疾病者；⑦因用藥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致病例脫落者；⑧自愿退出研究者。

1.2 方法

兩組患者入組后均實施規(guī)范的健康宣教，囑咐患者以低鹽、低脂、低嘌呤的食物為主。同時，給予降壓、降尿酸治療，具體用藥方案為：降壓使用纈沙坦（諾華醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：X2447，規(guī)格：80 mg/粒）聯(lián)合氨氯地平（瑞輝制藥有限公司，生產(chǎn)批號：X59578，規(guī)格：5mg/片），其中纈沙坦1 次/d，每次80 mg，氨氯地平1 次/d，每次5 mg。降尿酸用藥為苯溴馬?。ǔＶ菘灯账帢I(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：1709395，規(guī)格：50 mg/片）和別嘌醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，生 產(chǎn)批號：20160101，規(guī)格：0.1 g/片），其中苯溴馬隆50 mg/d，別嘌醇片2 次/d，每次0.1 g。治療6 周后，對照組加用安慰劑治療，安慰劑選用復(fù)合維生素B（海南制藥廠有限公司，生產(chǎn)批號：150902，規(guī)格：100片），1次/d，每次1 片；觀察組加用小劑量秋水仙堿（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：190305，規(guī)格：0.5 mg/片），1 片/d。

兩組患者均連續(xù)治療1年，期間每個月隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的尿酸、超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)以及心功能指標(biāo)，并記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①比較兩組患者治療前、治療6 個月及治療12個月的尿酸、hs-CRP 水平變化。采集空腹?fàn)顟B(tài)下患者的靜脈血3 ml，在低溫下以3500 r/min、離心半徑10 cm 的條件下離心處理10 min，取上清液于-20℃下保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測尿酸、hs-CRP 水平，檢測步驟嚴(yán)格按照配套試劑盒說明書進(jìn)行。②檢測和比較兩組患者治療前、治療12 個月的血清心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)，包括骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、TGF-β、纖溶酶原激活物阻滯因子-1（plasminogen activator blocking factor-1，PAI-1）、Ⅰ型前膠原羧基端肽（typeⅠprocollagen carboxy terminal peptide，PⅠCP）、Ⅰ型原羧基端交聯(lián)肽（type Ⅰprocollagen carboxy terminal cross-linking peptide，CⅠTP）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（type Ⅲprocollagen amino terminal peptide，PⅢNP）。采集所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 ml，以轉(zhuǎn)速3500 r/min、離心半徑10 cm 的條件離心處理10 min 后，分離血清，置于-70℃的冰箱中保存待測。OPN、TGF-β采用ELISA 檢測，PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 采用放射免疫法檢測，所有指標(biāo)的檢測步驟均按照配套試劑盒說明書和實驗室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。③檢測和比較兩組患者治療前、治療12 個月的心臟彩超檢測結(jié)果。采用彩色多普勒超聲診斷儀（型號：IU22，荷蘭皇家菲利浦電子公司）檢測兩組患者治療前后的左室舒張期末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮期末內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventric ular ejection fraction，LVEF），評估患者的心功能。④比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括頭痛、胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療6 個月及治療12 個月尿酸、hs-CRP 水平的比較

兩組患者治療前的尿酸、hs-CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療6、12 個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于治療前，且觀察組患者治療6、12 個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前、治療6 個月及治療12 個月尿酸、hs-CRP水平的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前、治療12 個月心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前的心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12 個月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于治療前，且觀察組患者治療12 個月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、治療12 個月心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)水平的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前、治療12 個月LVEDD、LVESD、LVEF 的比較

兩組患者治療前的LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 個月，兩組患者的LVEDD、LVESD 均低于治療前，LVEF 高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療12 個月的LVEDD、LVESD 低于對照組，LVEF 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前、治療12 個月LVEDD、LVESD、LVEF 的比較（±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為10%（5/50），對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4%（2/50）。兩組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

尿酸是由黃嘌呤氧化酶或黃嘌呤脫氫酶降解嘌呤產(chǎn)生，在正常生理下，尿酸的生成和排出處于平衡狀態(tài)，維持著正常的細(xì)胞外液尿酸濃度，而當(dāng)這一平衡被打破，可導(dǎo)致尿酸濃度升高，引發(fā)高尿酸血癥。臨床認(rèn)為，長期高血壓可誘發(fā)大血管病變，引起組織缺氧，降低腎臟對尿酸的清除率，是高尿酸血癥的重要危險因素。也有報道指出，有將近80%的高尿酸血癥患者合并高血壓，二者互為因果，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體靶向器官加劇損傷。心肌纖維化是高血壓合并高尿酸血癥的主要繼發(fā)病癥，是由于冠狀動脈血管病變導(dǎo)致心肌缺血缺氧所引發(fā)。目前，國內(nèi)外關(guān)于心肌纖維化的具體發(fā)病機(jī)制研究較多，認(rèn)為心肌成纖維細(xì)胞異常增殖、心肌膠原成分增加及異常改變是心肌纖維化發(fā)生發(fā)展病理基礎(chǔ)。Rosin 等研究表明，機(jī)體促炎因子TGF-β刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型膠原分泌，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積和膠原含量升高，引發(fā)心肌纖維化。

秋水仙堿是從秋水仙球莖和種子中提取的一種卓酚酮類生物堿，具有理想的抗炎作用，同時可顯著緩解肝、腎等重要臟器纖維化。在國內(nèi)的一項研究中，俞子恒等選取了110 例心絞痛合并高尿酸血癥的患者為研究對象，分組后分別給予常規(guī)治療和小劑量秋水仙堿治療，結(jié)果顯示，治療后秋水仙堿組患者尿酸、炎癥因子水平均低于常規(guī)組（P＜0.05），這與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療6、12個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于對照組（P＜0.05），提示秋水仙堿可有效降低原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者的尿酸水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，秋水仙堿通過與微管蛋白結(jié)合來抑制微管聚集，進(jìn)而干擾白細(xì)胞及細(xì)胞因子的功能，最終實現(xiàn)抗炎效果。上述研究結(jié)果也說明了秋水仙堿對改善血栓、促進(jìn)血管供血供氧可能具有積極的效果。

心肌細(xì)胞外基質(zhì)主要是由Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白構(gòu)成，高血壓合并高血尿酸患者代謝紊亂狀態(tài)會破壞這類膠原合成-分解平衡，導(dǎo)致心肌纖維化。PⅠCP、PⅢNP是通過特殊肽鏈內(nèi)切酶作用后脫離前膠原，并以游離狀態(tài)釋放進(jìn)入血液循環(huán)的肽段，被認(rèn)為是Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的間接標(biāo)志物質(zhì)。OPN 屬于一種糖基化蛋白，在細(xì)胞外基質(zhì)中廣泛存在。劉云青等進(jìn)行體外實驗研究指出，高尿酸可上調(diào)心臟成纖維細(xì)胞OPN的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，提高PAI-1 以及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的分泌。Engebretsen 等研究也指出，TGFβ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中的OPN 表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞。由此可見，OPN 升高與TGF-β、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白密切相關(guān)，這類物質(zhì)的升高是導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，引發(fā)心肌重構(gòu)的重要因素。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療12 個月的血清OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平均低于對照組（P＜0.05），證實了秋水仙堿可有效降低心肌纖維化相關(guān)指標(biāo)，緩解機(jī)體心肌纖維化。

心肌纖維化可降低心肌收縮力和冠脈血流儲備，甚至引發(fā)惡性心律失常、心力衰竭、猝死等嚴(yán)重的不良心血管事件。孫英杰等研究指出，心肌纖維化程度與心功能呈顯著相關(guān)性，彌漫性心肌纖維化越嚴(yán)重，患者左心室功能評估也越差。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療12 個月的LVEDD、LVESD 低于對照組，LVEF 高于對照組（P＜0.05），說明秋水仙堿可緩解心肌纖維化，進(jìn)而改善患者心功能指標(biāo)。在用藥安全性方面，常規(guī)劑量的秋水仙堿具有一定的毒副作用，可導(dǎo)致嘔吐、肝腎功能損傷、腹瀉、神經(jīng)肌肉病變等癥狀，降低藥物耐受性。本研究應(yīng)用小劑量秋水仙堿用藥方案，結(jié)果顯示，兩組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明小劑量秋水仙堿對原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者具有良好的用藥安全性。

綜上所述，對于原發(fā)性初發(fā)高血壓合并高尿酸血癥患者，在常規(guī)降壓、降尿酸治療的基礎(chǔ)上，加用小劑量秋水仙堿治療有助于延緩機(jī)體心肌纖維化，改善患者心功能，且安全性良好，值得臨床實踐推廣。