炎癥性腸病與腸黏膜屏障關(guān)系的研究進(jìn)展

王振疆　陳渝萍

【關(guān)鍵詞】炎癥性腸??；腸黏膜屏障；腸道菌群

中圖分類號(hào)：R574 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2015.01.025

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）是一組原因未明反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn Disease，CD），近年的研究發(fā)現(xiàn)腸黏膜屏障功能受損與IBD的發(fā)生密切相關(guān)，了解IBD患者腸黏膜屏障功能的改變對于研究IBD的病因、尋求新的治療方法具有重要意義。本文就IBD與腸黏膜屏障關(guān)系的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)與功能簡述

腸黏膜屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)有害物質(zhì)穿過腸黏膜進(jìn)入人體內(nèi)的結(jié)構(gòu)和功能的總和。包括機(jī)械屏障、微生物屏障、免疫屏障和化學(xué)屏障4個(gè)部分，任何一部分缺陷或者受損均可導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，誘發(fā)腸源性感染，在IBD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

1.1機(jī)械屏障機(jī)械屏障即腸上皮，由腸黏膜表面的黏液層、腸上皮細(xì)胞及其緊密連接等組成。上皮細(xì)胞是機(jī)械屏障中最主要部分，由吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞及潘氏細(xì)胞等組成，具有吸收和屏障功能。腸上皮細(xì)胞構(gòu)成具有選擇功能的細(xì)胞屏障，促使腸腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，而限制內(nèi)毒素等物質(zhì)通過。腸上皮細(xì)胞間連接是機(jī)械屏障的核心部分，受控于肌球蛋白輕鏈（MIC），包括緊密連接、縫隙連接、黏附連接及橋粒連接等，尤其以緊密連接最為重要，由咬合蛋白（occludin）、閉合蛋白（claudin）、帶狀閉合蛋白（zonula occludens，ZO）家族等緊密連接蛋白組成[1]。完整的腸上皮細(xì)胞間的緊密連接可阻止腸道細(xì)菌、毒素和抗原等物質(zhì)進(jìn)入固有層，阻止固有層免疫細(xì)胞激活，而誘發(fā)異常腸道免疫反應(yīng)。

1.2微生物屏障微生物屏障實(shí)質(zhì)是由腸道常駐菌群組成的一個(gè)相互依賴、相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中約99%為專性厭氧菌，是腸道的優(yōu)勢菌群。專性厭氧菌在腸黏膜形成的生物膜具有抗菌和調(diào)節(jié)腸道免疫作用，可拮抗致病菌定植腸道[2]，還可分泌短鏈脂肪酸（SCFA）和乳酸降低腸道的pH值，酸化腸道以及競爭性攝取腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)而抑制侵襲性菌群生長。最新研究發(fā)現(xiàn)[3]，腸道菌群是腸道免疫損傷的激發(fā)點(diǎn)，腸道菌群與腸道免疫系統(tǒng)始終處于“相互交流”之中，一旦腸道菌群失調(diào)則這種“相互交流”被打破，可觸發(fā)過度的腸道免疫反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)炎癥性腸病、腸道自發(fā)免疫性疾病等。

1.3免疫屏障腸道免疫屏障主要由腸相關(guān)淋巴組織（GALT）和分泌型免疫球蛋白（SIgA）組成，共同構(gòu)成腸道免疫屏障，可識(shí)別自身抗原和外源性抗原而誘發(fā)腸道免疫反應(yīng)，是腸道免疫穩(wěn)態(tài)的重要保障。GALT是抵御病原體入襲和保持對食物抗原及共生微生物處于免疫耐受狀態(tài)的免疫器官，是維持腸道黏膜屏障完整的重要因素。SIgA是機(jī)體內(nèi)分泌量最多的免疫球蛋白，附著于腸黏膜表面，具有黏膜防御作用，是防御致病菌黏附和定植的第一道防線[4]。腸道是人體最大的免疫器官，腸道免疫功能損害實(shí)質(zhì)是外源性抗原通過受損的緊密連接而激活固有層的免疫反應(yīng)。

1.4化學(xué)屏障胃腸道分泌的消化液、消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)組成腸黏膜的化學(xué)屏障，具有殺菌、溶菌和抑制致病性細(xì)菌入侵的作用。杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞分泌的黏蛋白（MUC）組成了腸上皮黏液層，對腸道具有潤滑及保護(hù)作用，以MUC2、MUC3最為重要[5]。MUC含有特殊的碳?xì)浣Y(jié)構(gòu)，是細(xì)菌黏附結(jié)合的生態(tài)位點(diǎn)，可競爭性結(jié)合腸上皮細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)菌，使細(xì)菌留在黏液層，在腸蠕動(dòng)時(shí)被清除[6，7]。腸道分泌的大量消化液可稀釋毒素，破壞細(xì)菌蛋白，也是抑制條件致病菌定植腸道的重要因素。

2IBD與腸黏膜屏障功能損傷的關(guān)系

近年來研究發(fā)現(xiàn)IBD的發(fā)生與腸道黏膜屏障的改變密切相關(guān)，Giovanni C Actis等[8]形象地將IBD描述為“屏障器官性疾病”，由此可見腸黏膜屏障功能在IBD中的關(guān)鍵作用。大量試驗(yàn)研究表明，IBD的發(fā)病機(jī)制與腸黏膜屏障的改變密切相關(guān)，其機(jī)制可能是腸道細(xì)菌和環(huán)境因素作用于遺傳易感人群，導(dǎo)致腸黏膜免疫異常應(yīng)答引起腸黏膜損害，腸黏膜屏障的完整性被破壞，正常防御功能受損，而最終誘發(fā)IBD。腸黏膜屏障損傷主要表現(xiàn)為四種屏障功能的損傷。

2.1機(jī)械屏障損傷機(jī)械屏障是腸黏膜屏障最重要的組成部分，其中上皮細(xì)胞及其細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)是維持腸上皮選擇通透性及屏障功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是抵御腸外有害物質(zhì)或病原體入侵腸黏膜組織的關(guān)鍵。緊密連接蛋白中閉鎖蛋白Occludin、Claudin家族和帶狀閉合蛋白ZO-1、ZO-2等的表達(dá)與IBD的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，修復(fù)IBD患者中腸道受損的Claudin-1連接蛋白對于IBD的誘導(dǎo)緩解具有重要作用。緊密連接除與連接蛋白的調(diào)控有關(guān)外，TNF-α、IFN-γ、IL-13等細(xì)胞因子與上皮細(xì)胞的緊密連接密切相關(guān)，而IBD患者中TNF-α、IFN-γ、IL-13等細(xì)胞因子明顯增多，且可能與炎癥性腸病的嚴(yán)重程度相關(guān)。研究表明某些致病因素可引起腸黏膜細(xì)胞釋放致炎性因子和細(xì)胞因子，在氧活化物質(zhì)（ROS）的參與下引起上皮細(xì)胞凋亡或死亡。IBD患者過多的TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子可刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ROS水平超過細(xì)胞的抗氧化能力時(shí)，可導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死或者凋亡。TNF-α在IBD患者中分泌明顯增加，且與炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]，它能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子活化，活化的NF-κB、p50/p65亞基與肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）基因的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)MLCK轉(zhuǎn)錄，增加MLCK蛋白的表達(dá)[11]。MLCK促使肌球蛋白輕鏈磷酸化后，引起細(xì)胞骨架收縮而導(dǎo)致緊密連接破壞，致使腸黏膜屏障功能受損。Al-Sadi R等[12]最近研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）而增加Caco-2細(xì)胞（一種人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞，結(jié)構(gòu)和功能類似于分化的小腸上皮細(xì)胞）緊密連接通透性。還有研究[13]發(fā)現(xiàn)，TNF-α可降低腸上皮細(xì)胞屏障的跨上皮電阻（TER），增加腸上皮細(xì)胞旁的通透性，是判斷腸黏膜屏障功能的重要指標(biāo)。在CD活動(dòng)期患者中上皮膜電阻抗下降，緊密連接結(jié)構(gòu)及功能被破壞，腸黏膜通透性增加[14]。IFN-γ與TNF-α具有協(xié)同作用而破壞腸上皮細(xì)胞的屏障功能，增加腸黏膜通透性，是參與IBD發(fā)生的主要細(xì)胞因子之一。Schuhmann 等[15]發(fā)現(xiàn)IFN-γ可上調(diào)上皮細(xì)胞半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase1）的表達(dá)，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡，破壞腸道上皮屏障，增加致病菌侵襲腸道的機(jī)會(huì)，在IBD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。張續(xù)乾等[16]的最新研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可通過下調(diào)緊密連接蛋白o(hù)ccludin、ZO-1的表達(dá)，破壞腸道屏障功能，從而參與UC的病理生理過程。此外，研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架、NOD2基因等異常均可影響腸道機(jī)械屏障的完整性，增加腸黏膜屏障的通透性。研究表明[17]，敲除NOD2基因的小鼠易誘發(fā)IBD，NOD2基因可影響腸道菌群的表達(dá)，在維持腸道菌群平衡中發(fā)揮重要作用。endprint

2.2微生物屏障損傷腸道菌群是腸道微生物屏障的主要組成部分，近年來隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，腸道菌群在IBD的發(fā)病機(jī)制中被賦予新的認(rèn)識(shí)。大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是IBD發(fā)生的首要前提條件，早在1998年Sellon RK等[18]利用轉(zhuǎn)基因敲除方法誘導(dǎo)免疫缺陷的IBD動(dòng)物模型，在腸道無菌環(huán)境下不會(huì)發(fā)現(xiàn)腸道炎癥，當(dāng)恢復(fù)正常腸道菌群時(shí)，則出現(xiàn)腸道炎癥反應(yīng)。另外，IBD好發(fā)于結(jié)腸和回腸末端腸道細(xì)菌濃度最高的部位?？梢姡c道菌群是IBD形成不可或缺的條件。微生物屏障損傷主要表現(xiàn)在腸道菌群的總量及多樣性的改變、腸道菌群比例失調(diào)和致病性菌群病理性增加等方面。臨床研究發(fā)現(xiàn)[19]，IBD患者腸道菌群總數(shù)量及多樣性較正常對照組下降。Nishikawa等[20]利用細(xì)菌16SrRNA基因的限制性片段長度多態(tài)性的方法分析UC患者腸道黏膜菌群，發(fā)現(xiàn)UC患者腸道菌群的限制性片段數(shù)量明顯少于健康對照者，提示UC患者腸道菌群的多樣性降低。最近研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者腸道黏膜相關(guān)菌群或者糞便標(biāo)本中，梭狀芽孢菌屬的多樣性下降，有學(xué)者提出梭狀芽孢桿菌/大腸桿菌的比值可用于評價(jià)IBD患者菌群失調(diào)的水平，是療效評估的良好指標(biāo)[21]。國內(nèi)學(xué)者[22，23]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)UC患者腸道中條件致病菌數(shù)量較正常人顯著增加，而雙歧桿菌、乳桿菌較正常人的數(shù)量顯著減少?？梢?，IBD患者腸道菌群中條件致病菌與益生菌的改變是IBD發(fā)生發(fā)展的重要因素。

致病性細(xì)菌數(shù)量增多是IBD患者腸道菌群的特征性改變之一，其中以致病性大腸桿菌最為常見。當(dāng)致病性病細(xì)菌分泌的過多致病因子超出腸道免疫清除能力時(shí)，破壞腸道的免疫耐受狀態(tài)，繼而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。另一方面，致病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可影響腸道屏障的通透性，當(dāng)內(nèi)毒素吸收時(shí)可增加屏障功能損害程度而形成惡性循環(huán)。早在20世紀(jì)80年代Dickinson RJ等[24]就發(fā)現(xiàn)UC患者的糞便標(biāo)本中存在具有黏附和侵襲特性的大腸桿菌， 可分泌黏附素、溶血素和致壞死毒素等致病因子，損傷腸道屏障功能，誘發(fā)腸道免疫反應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示[25]，攜帶小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌的個(gè)體，IBD的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組，提示該菌種可能參與IBD的發(fā)病。張婷等人[26]利用梯度稀釋法定量培養(yǎng)分析IBD患者腸道菌群，發(fā)現(xiàn)腸球菌、酵母菌和小梭菌等條件致病菌增多。研究還發(fā)現(xiàn)高達(dá)95%的活動(dòng)期結(jié)腸炎患者可能存在硫酸鹽還原菌（SRB），SRB高水平是IBD的重要表現(xiàn)之一，SRB在大腸中將硫酸鹽轉(zhuǎn)化成硫化物，后者對結(jié)腸上皮有細(xì)胞毒作用，破壞腸道的緊密連接，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加[27]。

2.3免疫屏障損傷免疫學(xué)機(jī)制被認(rèn)為是IBD發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，當(dāng)腸黏膜組織暴露于大量外源性抗原中時(shí)，可誘發(fā)遺傳易感宿主腸黏膜發(fā)生過度的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損傷以及IBD的臨床表現(xiàn)和病理改變。IBD患者腸道黏膜呈現(xiàn)持續(xù)性的病理性炎癥反應(yīng)，持續(xù)的腸腔抗原刺激使巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，如IL-6和IL-12等，進(jìn)一步破壞腸黏膜免疫屏障，加重腸道的炎癥反應(yīng)。Johansen等[28]研究發(fā)現(xiàn)SIgA在UC患者結(jié)腸表面表達(dá)明顯少于正常人群，當(dāng)腸道IgA含量減少時(shí)，不能有效阻止定植菌與上皮細(xì)胞受體結(jié)合，從而增加條件致病菌侵入血液循環(huán)激發(fā)免疫反應(yīng)的機(jī)會(huì)。

腸道微生物的識(shí)別與殺滅由Toll樣受體（TLRs）和NOD樣受體（NLRs）介導(dǎo)，正常腸腔中TLRs和NLRs的激活并不產(chǎn)生促炎因子，當(dāng)侵襲性細(xì)菌過度生長時(shí)抗原數(shù)量增加，導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)或黏膜通透性增加，進(jìn)一步誘發(fā)病理性固有反應(yīng)和T細(xì)胞免疫反應(yīng)，是IBD發(fā)生中的重要環(huán)節(jié)。致病菌過度生長可影響腸道T細(xì)胞的發(fā)育與功能，進(jìn)而誘發(fā)異常腸道免疫而破壞腸道屏障功能。例如，脆弱擬桿菌通過TLRs2可影響Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（FOXP3+Tregs）的數(shù)量與功能，腸道穩(wěn)態(tài)受破壞，局部黏膜發(fā)生持續(xù)炎癥，這也是IBD病理過程中的重要環(huán)節(jié)之一[29]。

2.4化學(xué)屏障損傷黏蛋白是化學(xué)屏障黏液層的重要部分，動(dòng)物模型研究[30]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸黏液缺失MUC2黏蛋白的小鼠對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎易感，提示黏蛋白缺失可能是IBD的發(fā)病因素之一。除了MUC2外，新的研究發(fā)現(xiàn)Fcγ連接蛋白參與腸道黏液的分泌，其共價(jià)連接到黏蛋白，作為MUC2的交聯(lián)穩(wěn)定劑，穩(wěn)定MUC2網(wǎng)絡(luò)[31]。另外，F(xiàn)cγ結(jié)合蛋白在黏液層以二硫鍵連接到另一種蛋白質(zhì)成分——三葉肽因子（3TFF3），它主要在小腸杯狀細(xì)胞中表達(dá)，參與黏膜保護(hù)和修復(fù)過程[32]。近年來研究還發(fā)現(xiàn)腸道黏液層的厚度和成分的改變與UC病情嚴(yán)重程度相關(guān)，主要表現(xiàn)為黏液層中的硫酸黏蛋白含量減少，腸道屏障通透性增加[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑菌肽（AMPs）家族表達(dá)缺陷也是腸道黏膜屏障損傷的重要原因之一，其中人α-防御素5（HD5）在正常人腸道中大量分泌，而在IBD患者中明顯減少，特別在小腸CD中尤為明顯，AMPs的表達(dá)異常主要表現(xiàn)在腸道潘氏細(xì)胞的功能受損，不能形成黏液層而增加侵襲菌定植腸道的機(jī)會(huì)[34]。

3展望

腸黏膜屏障在防御外來抗原物質(zhì)對機(jī)體的侵襲和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要，腸道屏障中任一屏障的功能異常均可導(dǎo)致多種腸道疾病的發(fā)生。腸道黏膜屏障功能異常是IBD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)腸屏障功能改善也是IBD治療所追求的目標(biāo)之一。近年來國內(nèi)外專家學(xué)者提出了IBD治療另一個(gè)目標(biāo)就是腸道黏膜愈合（Mucosal healing），提高腸道黏膜愈合程度、降低腸黏膜通透性對IBD治療、預(yù)防復(fù)發(fā)和減少手術(shù)率具有重要意義，早期修復(fù)腸黏膜屏障功能，達(dá)到黏膜愈合是治療IBD的關(guān)鍵，盡管目前對于腸道黏膜愈合的概念以及黏膜愈合的評價(jià)尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著多中心研究及臨床長期隨訪的對照研究，我們相信，不久的將來，會(huì)有更多有價(jià)值的資料呈現(xiàn)。參考文獻(xiàn)[1] Dublineau I，Lebrun F，Grison S，et al.Functional and structural alteraions of epithelial barrier properties of rat ileum following X-irradiation[J].Can J Physiol Pharmacol，2004，82（2）：84-93.endprint

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（收稿日期：2014-12-24修回日期：2015-01-31）

（編輯：潘明志）endprint