細(xì)胞學(xué)篩查中非典型腺細(xì)胞的臨床意義

王 成 涂 琴 李志英

1.江西省九江市婦幼保健院病理科，江西九江 332000；2.江西省九江市婦幼保健院婦科，江西九江 332000；3.江西省九江市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江西九江 332000

宮頸癌是女性的常見癌癥之一，嚴(yán)重威脅女性身心健康。宮頸癌是女性中第四大常見的癌癥和第四大癌癥死因，2018年全球約有57萬例宮頸癌病例及31萬例病死，2018年我國有10.6萬病例，其中4.8萬例病死[1]。隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查、HPV檢查等宮頸癌規(guī)范篩查策略的廣泛開展，提高了早期病變的檢出率，早期宮頸癌前病變能夠盡早治療，降低了宮頸癌的發(fā)病率和病死率。由于宮頸細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)宮頸鱗癌的敏感性比對(duì)腺癌高，宮頸鱗癌在當(dāng)前篩查策略中獲益更顯著、發(fā)病率逐漸降低，與之相反的是發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的腺癌，在宮頸癌所占比例上升10%～20%，且發(fā)病年輕化[2-3]。細(xì)胞學(xué)醫(yī)師對(duì)宮頸鱗狀上皮病變判讀經(jīng)驗(yàn)比較豐富，但對(duì)腺上皮細(xì)胞往往診斷難度更大。如何早期發(fā)現(xiàn)宮頸腺上皮病變，減少漏診、誤診是臨床工作的難點(diǎn)。雖然與宮頸鱗狀上皮病變相比，腺上皮病變檢出率低，但與多種癌前病變及癌密切相關(guān)[4]。宮頸腺癌發(fā)病隱匿、惡性程度高、預(yù)后較差，具有較強(qiáng)的侵襲性生物學(xué)行為，威脅年輕女性的健康和生活質(zhì)量，宮頸腺癌的篩查應(yīng)當(dāng)引起重視。本研究回顧性分析本院204例TCT檢查診斷為AGC的組織病理結(jié)果及HPV檢查，探討AGC診斷的臨床病理意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年10月在九江市婦幼保健院行TCT檢查女性共154 990例，診斷為AGC的病例207例，排除惡性腫瘤病史3例，共204例臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，患者年齡28～79歲，平 均（48.0±9.1）歲。本 研 究收集臨床資料進(jìn)行回顧性研究，無需獲取患者知情同意，并經(jīng)九江市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（LLSC2021131）。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞學(xué)檢查 標(biāo)本采集按照說明書進(jìn)行，用TCT制作涂片，采用TBS（2014）診斷標(biāo)準(zhǔn)，AGC分為：傾向于瘤變的非典型腺細(xì)胞（atypical glandular cells favor neoplastic，AGC-FN）；無特殊指定的非典型腺細(xì)胞（atypical glandular cells，typical glandular cells not otherwise specified，AGC-NOS）。

1.2.2 組織學(xué)檢查 通過陰道鏡下宮頸活檢、頸管搔刮、宮頸錐切、診斷性刮宮、（根治性）子宮切除術(shù)獲取組織學(xué)標(biāo)本。病理切片由2名高年資病理醫(yī)師雙盲復(fù)閱。部分病例有不止一次組織學(xué)診斷，以最高病理診斷為最終診斷。本研究中，以非典型增生及以上病例為組織學(xué)陽性病例。陰性病例組織學(xué)診斷包括慢性宮頸炎、宮頸息肉、LSIL、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌瘤等；陽性病例組織學(xué)診斷包括高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intrapithelial lesion，HSIL）、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、宮頸腺上皮非典型增生、宮頸原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、宮頸腺癌、子宮內(nèi)膜非典型增生、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌肉瘤、卵巢癌等。

1.2.3 HPV檢 查 采 用Hologic公 司 的Cervista?檢測(cè)方法，該檢測(cè)方法使用Invader?化學(xué)檢測(cè)法，為一種檢測(cè)特定核酸序列的信號(hào)放大方法。能夠檢測(cè)14種高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）亞型，按照相近的DNA序列分為三組：A5/A6（包含51/56/66）、A7（包含18/39/45/59/68）、A9（包含16/31/33/35/52/58）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

列聯(lián)表資料分析，采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果

同期行TCT檢查女性共154 990例，診斷為意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）5562例，檢出率3.59%（5562/154 990）。診斷AGC 207例，檢出率0.13%（207/154 990）。排除惡性腫瘤病史患者3例，共204例納入研究。包含156例（76.47%）AGC-NOS及48例（23.53%）AGC-FN。AGC患 者的年齡段分布見圖1。

圖1 AGC患者的年齡分布圖

2.2 AGC與組織病理學(xué)診斷的關(guān)系

48例AGC-FN中，5例 無 組織學(xué)病 理 結(jié)果。156例AGC-NOS中，19例無組織學(xué)病理結(jié)果。43例AGC-FN隨訪信息完整患者中陽性病例29例（67.44%），137例AGC-NOS隨 訪 信 息 完 整 患 者中陽性病例36例（26.28%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.038，P=0.000）。見表1。

表1 AGC與組織病理學(xué)診斷的關(guān)系[n（%）]

2.3 AGC患者組織學(xué)病理學(xué)與年齡的關(guān)系

有完整隨訪資料的180例患者中，>40歲組陽性病例檢出率（42.07%，61/145）高于≤40歲組（11.43%，4/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.473，P=0.001）。>40歲組中，宮頸陽性病例檢出率（21.38%，31/145）與子宮內(nèi)膜陽性病例檢出率（19.31%，28/145）比較，差 異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.192，P=0.662）。≤40歲組中宮頸、子宮內(nèi)膜陽性病例均為2例（5.71%，2/35）。見表2。

表2 AGC患者組織病理學(xué)與年齡的關(guān)系[n（%）]

2.4 組織學(xué)病理結(jié)果與HPV的關(guān)系

204例AGC患者中148例進(jìn)行了hr-HPV檢測(cè)，其中陽性45例，陽性率30.40%。在有HPV結(jié)果的44例組織學(xué)陽性病例中，hr-HPV陽性21例，陽性率47.73%（21/44）。宮頸病變患者的hr-HPV陽性率（58.33%，14/24）高于子宮內(nèi)膜病變陽性率（38.89%，7/18），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.556，P=0.212）。有HPV結(jié)果的16例宮頸腺上皮病變患者中，8例hr-HPV陽性、8例hr-HPV陰性。

3 討論

目前的TCT與HPV的聯(lián)合篩查策略對(duì)于宮頸鱗癌癌前病變的檢出率很高，鱗癌的發(fā)病率明顯下降，但是對(duì)宮頸腺癌癌前病變的篩查作用非常有限[5]，腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是年輕女性[6]。年輕女性需要保留生育能力，宮頸腺癌、癌前病變的盡早診斷是臨床醫(yī)師及細(xì)胞學(xué)醫(yī)師面臨的重要挑戰(zhàn)。

本研究AGC檢出率為0.13%，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的0.05%～2.1%一 致，同 期ASC-US檢 出 率 為3.59%，AGC檢出率遠(yuǎn)低于ASC-US。研究[8-9]認(rèn)為，宮頸腺上皮病變部位較深，位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)側(cè)面凹陷深處，婦科醫(yī)師宮頸刮片細(xì)胞主要取自宮頸外口，獲得有效標(biāo)本困難，腺上皮病變檢出率僅為40%～50%。宮頸腺癌組織學(xué)來源多樣、分類復(fù)雜，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，給細(xì)胞學(xué)醫(yī)師的判讀也帶來挑戰(zhàn)[10]。

雖然AGC的檢出率低，但與多種癌前病變及癌密切相關(guān)，尤其是AGC-FN。本研究中，AGC-FN中陽性病例占67.44%，AGC-NOS中陽性病例占26.28%，與相關(guān)研究[11]一致。一項(xiàng)整理首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院2015年4月至2018年10月AGC病例的研究[12]發(fā)現(xiàn)，AGC-FN嚴(yán)重病變發(fā)生率67.61%（96/142），AGC-NOS嚴(yán)重病變發(fā)生率39.29%（66/168），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）。因此，細(xì)胞學(xué)醫(yī)師閱片時(shí)將AGC細(xì)分為AGC-NOS和AGC-FN是必要的。值得注意的是，本研究中，有1例AGC-FN病例，首次組織學(xué)病理結(jié)果為慢性宮頸炎，半年后復(fù)查的組織學(xué)病理結(jié)果仍為慢性宮頸炎。另外有1例AGC-NOS病例，首次組織學(xué)病理結(jié)果為慢性宮頸炎，7個(gè)月后復(fù)查的組織學(xué)病理結(jié)果為宮頸原位腺癌?？梢?，臨床醫(yī)師同樣不可忽視AGC-NOS患者的隨訪。

祝建芳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，>40歲陽性病例檢出率（38.2%）高于≤40歲（20.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（χ2=33.97，P< 0.001）。周 慶 云 等[14]研究發(fā)現(xiàn)>40歲嚴(yán)重病變檢出率（25.91%，114/440）高 于≤40歲（16.6%，40/241），差異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意義（χ2=7.715，P< 0.01）；≤40歲組中宮頸病變檢出率明顯高于子宮內(nèi)膜病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.641，P< 0.01）；>40歲組中嚴(yán)重宮頸病變的檢出率與子宮內(nèi)膜病變的檢出率相近（χ2=0.580，P> 0.05）。本研究中，>40歲組陽性病例檢出率（42.07%，61/145）高于≤40歲組（11.43%，4/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.473，P=0.001），與相關(guān)研究[13-14]一致。但>40歲組及≤40歲組中，宮頸與子宮內(nèi)膜陽性病例檢出率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.192，P=0.662），可能與不同醫(yī)院細(xì)胞學(xué)醫(yī)師的診斷水平、診斷習(xí)慣有關(guān)。美國一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析研究顯示：對(duì)組織學(xué)診斷的典型AIS病例進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析，近7%的病例被判讀為陰性[15]。細(xì)胞學(xué)醫(yī)師對(duì)AGC的細(xì)胞學(xué)診斷是有難度的，而且不同實(shí)驗(yàn)室、不同醫(yī)師間重復(fù)性差。精確的診斷需要滿意的取材、制片，以及細(xì)胞學(xué)醫(yī)師扎實(shí)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。

本研究中，有HPV結(jié)果的16例宮頸腺上皮病變患者中，8例HPV陽性、8例HPV陰性。提示一部分宮頸腺癌與HPV感染不相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)歐洲17個(gè)國家共614例宮頸癌患者的研究結(jié)果[16]顯示，普通型宮頸腺癌患者的HPV陽性率明顯高于其他類型。代廷耕等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，一些較為罕見的宮頸癌類型HPV是陰性的。2019版ASCCP[17]提出：對(duì)于任何年齡診斷為AGC和AIS任何亞型的非妊娠患者，除指定非典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞外，無論HPV結(jié)果如何，都建議陰道鏡檢查，同時(shí)行頸管搔刮。對(duì)于有子宮內(nèi)膜癌高危因素者，建議還需子宮內(nèi)膜活檢。

綜上所述，AGC雖然檢出率低，但與多種惡性腫瘤相關(guān)，尤其AGC-FN，細(xì)胞學(xué)醫(yī)師閱片時(shí)將AGC細(xì)分為AGC-NOS和AGC-FN是必要的。在臨床工作中，不論HPV結(jié)果如何，臨床醫(yī)師均需重視AGC患者的隨訪，積極管理。