雷公藤多苷片聯(lián)合SGLTs抑制劑治療糖尿病腎病患者的效果

孫智梅 劉 妍

湖北省潛江市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北潛江 433100

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，因血液中葡萄糖水平長(zhǎng)期處于高水平，導(dǎo)致微血管病變，造成腎臟血管壓力升高，從而導(dǎo)致糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN），糖尿病的病程越長(zhǎng)，對(duì)腎臟損傷越嚴(yán)重，因此DN防治的關(guān)鍵是早期對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，表達(dá)于腎近曲小管，主要作用是對(duì)葡萄糖進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，完成腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收[1]。故臨床常應(yīng)用SGLT2抑制劑對(duì)DN進(jìn)行治療，通過(guò)阻斷近端腎小管對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，增加尿鈉和尿糖排泄，從而降低機(jī)體血糖的水平，減少腎小管間質(zhì)損傷[2]。但糖尿病患者機(jī)體常處于微炎癥狀態(tài)，炎癥因子可損傷腎小管內(nèi)壁，加重腎小管病變，而SGLT2抑制劑對(duì)此改善作用較小，不利于腎功能恢復(fù)，致使治療效果欠佳[3]。中醫(yī)診療中，該病屬“脾腎氣虛，血瘀”之癥，主要因糖尿病日久致臟腑氣血陰陽(yáng)不足，而使臟腑功能受損，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、化濕祛瘀、活血利水為主。雷公藤多苷（tripterygium wilfordii polycoside，TWP）為中藥雷公藤提取物，具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、抗炎等多重作用，聯(lián)合SGLT2抑制劑應(yīng)用于DN患者可能會(huì)改善機(jī)體炎癥，減少腎損傷[4]。基于此，本研究探討TWP片聯(lián)合SGLT2抑制劑治療DN患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2022LW001），選擇潛江市中心醫(yī)院腎內(nèi)科2019年8月至2021年7月收治的98例DN患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①40≤年齡<80歲；②凝血功能正常；③血糖處于穩(wěn)定時(shí)期；④Mogensen分期為蛋白尿期[5]；⑤患者及家屬簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性或其他疾病引發(fā)的繼發(fā)性腎?。虎趯?duì)本研究治療藥物過(guò)敏者；③合并全身感染者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[6]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)符合《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[7]中DN“本證：脾腎氣虛；標(biāo)癥：血瘀”診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各49例。對(duì) 照 組 男28例，女21例；年 齡53～76歲，平均（64.23±6.71）歲；糖尿病病程4～9年，平均（6.6 4±2.1 1）年；收縮壓1 2 5～1 7 0 m m H g（1 mmHg=0.133 kPa），平均（148.11±12.24）mmHg，舒張 壓70～100 mmHg，平 均（84.21±9.06）mmHg。觀察組男31例，女18例；年齡54～74歲，平均（64.18±6.82）歲；糖尿病病程5～10年，平均（7.53±2.16）年；收縮壓123～168 mmHg，平均（147.05±11.31）mmHg，舒張壓72～103 mmHg，平均（85.31±9.12）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予控糖藥物，并進(jìn)食低糖、低蛋白食物，并服用降血脂、降血壓等藥物常規(guī)治療。對(duì)照組：給予SGLT2抑制劑（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20170120，規(guī)格：5 mg/片）治療，清晨服藥，起始藥量為5 mg/d，此后可根據(jù)情況將藥量增加為10 mg/d，連續(xù)服用3個(gè)月。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)增加TWP片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z43020138，規(guī)格：10 mg/片）治療，20 mg/次，3次/d，于餐前服用。兩組均觀察3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效。①顯效：經(jīng)治療后患者臨床水腫等癥狀消失，生命體征穩(wěn)定，24 h尿蛋白水平降低1/2以上；②有效：治療后患者臨床癥狀基本消失，生命體征基本穩(wěn)定，24 h尿蛋白水平降低不到1/2；③無(wú)效：治療后患者臨床癥狀未改善，生命體征紊亂，各指標(biāo)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

腎功能指標(biāo)。治療前、后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，DD-5M離心機(jī)（濟(jì)南來(lái)寶醫(yī)療器械有限公司）分離得血清，采用放射免疫法測(cè)定24 h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平。試劑盒購(gòu)自北京福瑞澤，操作流程按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

炎癥指標(biāo)。治療前、后，同上分離血清，采用JC-1086A酶標(biāo)分析儀（青島聚創(chuàng)環(huán)保集團(tuán)有限公司）及配套試劑盒，行ELISA測(cè)定腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平。治療前、后，同上分離血清，采用BS280 全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）測(cè)定IgA、IgG水平。

不良反應(yīng)情況。觀察并記錄治療期間乏力、頭暈及胃腸道反應(yīng)等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為81.63%，高于對(duì)照組的59.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者Scr和UAER水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，觀察組Scr水平高于對(duì)照組，UAER水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（x ± s）

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)、血清Ig水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、IgG和IgA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，觀察組TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，IgA、IgG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥指標(biāo)、血清Ig水平比較（x ± s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

DN是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為慢性高血糖和蛋白尿，隨著蛋白尿排泄的增加腎損傷可逐漸加重，促使DN的進(jìn)一步發(fā)展，故應(yīng)早期進(jìn)行干預(yù)治療。臨床針對(duì)該疾病主要予以控制血糖、飲食及輔以SGLT2抑制劑治療，可減少腎對(duì)血糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，有效延緩DN患者病情進(jìn)展，但對(duì)改善機(jī)體炎癥導(dǎo)致的腎小管損傷作用較小，而影響治療效果[8-9]。中醫(yī)認(rèn)為該病主要因脾腎兩臟功能失調(diào)，久之則導(dǎo)致臟腑虛損、氣血逆亂，治療應(yīng)以化瘀泄?jié)?、清利濕熱、化濕利水為主。TWP具有祛濕消腫、抗炎、抑制細(xì)胞免疫等作用，與SGLT2抑制劑聯(lián)合治療可能會(huì)有效改善腎功能，提高臨床療效。

UAER、Scr為腎功能常用檢查指標(biāo)，可反映腎功能損傷嚴(yán)重程度。TNF-α是一種重要的炎癥前介質(zhì)，可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中IL-6等前炎癥細(xì)胞因子分泌，參與機(jī)體炎癥。觀察組Scr水平高于對(duì)照組，UAER水平低于對(duì)照組，TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組（P< 0.05），說(shuō)明TWP聯(lián)合SGLT2抑制劑治療可改善DN患者機(jī)體炎癥，減少腎功能損傷。SGLT2可通過(guò)管球反饋引起入球小動(dòng)脈收縮，而減少腎髓質(zhì)血流量，使腎局部細(xì)胞缺氧，同時(shí)抑制促紅細(xì)胞生成素釋放，最終導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化[10]。SGLT2抑制劑可通過(guò)抑制上述反應(yīng)，使管球反饋復(fù)位，并恢復(fù)腎血流量及氧合情況。TWP有效成分雷公藤內(nèi)酯酮可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，同時(shí)激活抑制性T淋巴細(xì)胞，減少TNF-α、IL-6生成，進(jìn)而緩解機(jī)體炎癥[11]；并可改善腎小管重吸收功能，提高超氧化物歧化酶活力，減少腎氧化損傷。

IgG具有吞噬病毒、中和毒素等作用。IgA以單體形式存在，為機(jī)體抗感染最重要的一道屏障[12]。趙鳳華等[13]將TWP用于治療難治性腎病綜合征患者，結(jié)果顯示，TWP可調(diào)節(jié)患者機(jī)體血清Ig水平。本研究結(jié)果中，觀察組IgA、IgG水平高于對(duì)照組（P< 0.05），進(jìn)一步說(shuō)明TWP聯(lián)合SGLT2抑制劑治療可調(diào)節(jié)DN患者機(jī)體免疫功能。DN患者由于機(jī)體免疫細(xì)胞因子分泌水平及T細(xì)胞活性下降，常伴有免疫功能障礙。而TWP可通過(guò)上調(diào)IL-10，下調(diào)IL-6、IL-8等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，減少機(jī)體微炎癥反應(yīng)，并可提高糖尿病患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，阻止病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。加之腎功能的改善，可減少IgG從尿液中丟失，從而起到調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫功能的作用[14]。本研究結(jié)果中，觀察組總有效率高于對(duì)照組，并且兩組在不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明TWP聯(lián)合SGLT2抑制劑治療可提高臨床療效，并且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。主要因SGLT2抑制劑可通過(guò)減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖，從而有效控制病情[15]。另外，TWP可通過(guò)降低IL-2產(chǎn)生及其受體效應(yīng)，干擾淋巴細(xì)胞生活周期，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，同時(shí)清除腎小球基底膜處的免疫復(fù)合物，保護(hù)腎臟。以上藥物聯(lián)合治療，可減少腎臟系膜的損傷，恢復(fù)腎功能。馬愛(ài)景等[16]研究顯示，應(yīng)用TWP聯(lián)合SGLT2抑制劑治療患者的總有效率為80.39%，高于對(duì)照組的60.78%，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.96%，與對(duì)照組的3.92%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果與之相似，進(jìn)一步證實(shí)了該治療方式的有效性和安全性。

綜上所述，DN患者應(yīng)用TWP片聯(lián)合SGLT2抑制劑治療，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及改善炎癥水平，減少腎功能損傷，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)。本研究樣本量較少，調(diào)查對(duì)象的選擇可能存在一定的偏倚。此外研究隨訪時(shí)間短，未能進(jìn)一步評(píng)估TWP片聯(lián)合SGLT2抑制劑治療DN患者的遠(yuǎn)期療效。