CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療面部光線性角化病的療效觀察

王明， 田歆， 陸原， 王霞， 鐘萍， 柴寶， 王鵬， 黃春艷， 黃長(zhǎng)征

1.華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 518052；2.廣州市皮膚病防治所，廣東 廣州 510095；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430022

光線性角化病(actinic keratosis，AK)又稱日光性角化病(solar keratosis)、老年性角化病(keratosis senilis)，是由于長(zhǎng)期紫外線照射所致的皮膚癌前病變，可進(jìn)展為皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)[1]。光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)是一種聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及光源選擇性破壞病變組織的治療技術(shù)，依靠光敏劑如5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，ALA)吸收光能并轉(zhuǎn)化為化學(xué)能，生成單線態(tài)氧、氧自由基等活性氧，能有效殺死異常增殖的細(xì)胞[2]。ALA-PDT為AK的首選治療方案之一,尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK的治療[3]。國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)ALA-PDT治療的療效和復(fù)發(fā)率與AK的浸潤(rùn)深度及組織病理類型關(guān)系密切, 由于穿透性有限，對(duì)于角化過(guò)度型和肥厚型皮損效果欠佳[4]，需要多次治療且復(fù)發(fā)率高。CO2點(diǎn)陣激光在皮膚科應(yīng)用于痤瘡瘢痕及皮膚光老化等，在治療皮損處可產(chǎn)生“顯微治療區(qū)”的垂直顯微小孔，導(dǎo)致表皮屏障的部分破壞，國(guó)外近來(lái)有研究借助其輔助PDT治療AK的相關(guān)報(bào)道[5-6]。為減少皮損厚度及增強(qiáng)光敏劑的滲透性，提高療效，降低疤痕形成風(fēng)險(xiǎn)，本研究對(duì)15例面部AK患者行PDT前采用CO2點(diǎn)陣激光預(yù)處理靶皮損，取得滿意療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入我院2019年1月至2021年6月收治的15例面部AK患者作為研究對(duì)象。其中男8例，女7例；皮損多發(fā)12例，單發(fā)3例；年齡34～82歲，平均65.4歲；病程6個(gè)月～10年，平均2.5年；皮損范圍0.5 cm×0.4 cm～5.5 cm×7 cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①皮損經(jīng)組織病理確診為AK[3]：表皮呈牙蕾狀向下增生，基底細(xì)胞有明顯的異型性和核分裂象，其上方角質(zhì)層可見(jiàn)角化不全。②患者同意該治療方案并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病、傳染??；②妊娠、哺乳期婦女；③有光敏史或光敏性疾病者；④有免疫系統(tǒng)疾?。虎莼嫁D(zhuǎn)移性腫瘤；⑥不能如期接受治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：KY-2020-102-01)。

1.2 方法

患者均接受CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合ALA-PDT治療。治療前，使用皮膚鏡大致確定治療范圍，5%復(fù)方利多卡因乳膏(同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466)外加保鮮膜封包1 h表面麻醉后，進(jìn)行CO2點(diǎn)陣激光預(yù)處理皮損。常規(guī)消毒，采用CO2點(diǎn)陣激光治療儀(King Laser型，吉林省科英激光技術(shù)有限責(zé)任公司)，根據(jù)皮損增厚及部位等情況，予激光參數(shù)：波長(zhǎng)：10 600 nm，能量40～70 mJ，密度20%～100%，掃描圖形為矩形，掃描1～3遍。生理鹽水紗布拭去表面血液，然后壓迫至停止出血。光動(dòng)力治療采用20%的5-氨基酮戊酸(ALA)(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司)溶液，均勻敷于皮損及其周圍0.5 cm范圍，避光封包4～6 h，使用波長(zhǎng)635 nm紅光光動(dòng)力治療儀(武漢亞格光電醫(yī)療器械有限公司)照射，照射劑量為80～120 J/cm2，時(shí)間20 min，光照距離10～20 cm。如果治療后皮損未完全消退，可重復(fù)治療，每1～2周治療1次，共1～5次。治療終點(diǎn)為患者腫瘤完全緩解，無(wú)任何隆起或浸潤(rùn)，皮膚紋理正常[7]，必要時(shí)借助皮膚鏡檢查[8]。一般每次PDT前進(jìn)行一次CO2點(diǎn)陣激光治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按照《中國(guó)光線性角化病臨床診療專家共識(shí)(2021)》[3]及文獻(xiàn)報(bào)道[9]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。每次治療前及最后1次治療后2周測(cè)量皮損面積。完全緩解：皮損消失僅留色素沉著或色素減退，臨床隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)；部分緩解：50%≤皮損縮小面積<100%；好轉(zhuǎn)：皮損縮小面積<50%；無(wú)效：無(wú)明顯變化。復(fù)發(fā)：在原消失皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害。美容效果根據(jù)皮損周圍1 cm范圍內(nèi)的外觀和整體美容外觀進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，采用4分制：0分：差/較大、萎縮性或肥厚性瘢痕；1分：一般/可見(jiàn)浸潤(rùn)性瘢痕；2分：良好/瘢痕無(wú)變形、薄且很難可見(jiàn)；3分：極好/幾乎不可見(jiàn)瘢痕。通過(guò)視覺(jué)模擬量表評(píng)估疼痛，強(qiáng)度從無(wú)痛(0分)到無(wú)法忍受的疼痛(10分)。0分：沒(méi)有任何疼痛感；1～3分：輕微疼痛，但是尚可以忍受；4～6分：明顯疼痛，影響睡眠質(zhì)量，尚可以忍受；7～10分：強(qiáng)烈的疼痛，難以忍受，影響睡眠質(zhì)量和食欲。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪觀察皮損情況，治療12個(gè)月后評(píng)估療效和不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

15例患者均完成了3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪。2例患者(13.33%)經(jīng)過(guò)1次CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合ALA-PDT治療后獲得完全緩解，4例(26.67%)經(jīng)過(guò)2次治療后完全緩解,9例(60.00%)經(jīng)過(guò)3～5次治療后完全緩解，均隨訪12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

2.2 美容效果

治療后12個(gè)月，美容效果評(píng)價(jià)：0分/差：0例；1分/一般：5例(占33.33%)；2分/良好：7例(占46.67%)；3分/極好：3例(占20.00%)。典型病例見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 日光性角化病患者(左顴部及左耳前)CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合ALA-PDT治療前后臨床表現(xiàn) 1A：治療前；1B：第1次治療后；1C：第2次治療后；1D：12個(gè)月后

圖2 多發(fā)日光性角化病患者CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合ALA-PDT治療前后臨床表現(xiàn) 2A：治療前；2B：第1次治療后；2C：第2次治療后；2D：第3次治療后

2.3 疼痛評(píng)估

VAS評(píng)分結(jié)果：1分：2例；2分：4例；3分：5例；4分：1例；5分：3例。在治療過(guò)程中，有11例(73.33%)患者輕微疼痛；4例(26.67%)患者明顯疼痛。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者在治療后1周內(nèi)出現(xiàn)急性期不良反應(yīng)，包括紅斑、水腫、糜爛，外涂夫西地酸乳膏10 d左右痊愈。10例照射過(guò)程中有刺痛，但均能忍受，未予特殊處理。3例面部色素沉著在3個(gè)月左右隨訪時(shí)逐漸恢復(fù)。1例出現(xiàn)瘢痕，1個(gè)月后逐漸改善。

3 討論

光線性角化病是一種慢性進(jìn)行性癌前病變，0.1%～16%可進(jìn)展為cSCC[3]，其發(fā)病機(jī)制主要為紫外線暴露引起細(xì)胞基因突變、皮膚慢性炎癥及免疫抑制等，最終導(dǎo)致表皮結(jié)構(gòu)異常及角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖[10]。PDT是一種有效治療AK的藥械結(jié)合的方法[11]，但由于皮膚屏障的阻隔作用限制了紅光的穿透深度和光敏劑的滲透[12]，一些肥厚型皮損單獨(dú)使用PDT治療效果欠佳。ALA-PDT治療前預(yù)處理可增強(qiáng)PDT的療效[13]，常見(jiàn)的方法有冷凍、刮匙刮除、滾針微針[14]、CO2激光[15]/點(diǎn)干燥術(shù)、手術(shù)切除等[16]。國(guó)內(nèi)學(xué)者王佩茹等[9]觀察梅花針叩刺增強(qiáng) ALA-PDT 治療AK、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌的療效，提示梅花針叩刺可能是通過(guò)增強(qiáng) ALA 的滲透從而使轉(zhuǎn)化的原卟啉Ⅸ增多而增強(qiáng)PDT作用。提示除了增加藥物的穿透深度，減少皮損厚度同樣至關(guān)重要。有研究探討皮膚磨削術(shù)聯(lián)合光動(dòng)力療法治療非黑素性皮膚腫瘤的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)皮膚磨削術(shù)可祛除大部分腫瘤，直接減少皮損厚度，減小皮膚屏障的阻隔，從而提高藥物的滲透性[7]。Togsverd-Bo等[17]采用剝脫性2 940 nm Er：YAG點(diǎn)陣激光聯(lián)合光動(dòng)力療法治療12例器官移植的AK患者，發(fā)現(xiàn)該方法對(duì)難治性AK具有極好的耐受性，疼痛溫和，效果佳。

CO2點(diǎn)陣激光廣泛應(yīng)用于瘢痕的治療，效果良好，可以通過(guò)瞬間高溫氣化快速清除肉眼可見(jiàn)的皮損，還可以將激光束分散成諸多微小激光束，治療后在正常皮膚間形成許多縱向微小的柱狀氣化或變性區(qū)域。有報(bào)道CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合MAL(甲基ALA)PDT治療AK可增強(qiáng)療效，認(rèn)為CO2點(diǎn)陣激光創(chuàng)造了垂直通道，有利于MAL的吸收，可以提高PDT的療效[5]。使用剝脫性點(diǎn)陣激光作為預(yù)處理方式已被證明成功地產(chǎn)生了垂直孔，增加了光敏劑的吸收，能縮短PDT的敷藥時(shí)間[6]。CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合光動(dòng)力治療面部AK是一種創(chuàng)新性的選擇，聯(lián)合局部外用藥物治療可通過(guò)熱損傷區(qū)產(chǎn)生的微細(xì)通道增加皮膚表皮滲透性，促進(jìn)藥物透皮吸收[5]，增加光敏劑在腫瘤組織中的滲透深度，從而增加腫瘤組織對(duì)光敏劑的吸收，且有效縮短治療時(shí)間。本研究中，15例患者于PDT治療前采用CO2點(diǎn)陣激光預(yù)處理靶皮損，有2例經(jīng)過(guò)一次治療后即獲得完全緩解，4例經(jīng)2次治療緩解,9例經(jīng)3～5次治療后完全緩解，隨訪1年均無(wú)復(fù)發(fā)。與文獻(xiàn)報(bào)道的傳統(tǒng)光動(dòng)力治療AK[3]比較，所需次數(shù)要少。但結(jié)論尚需針對(duì)不同皮損類型及角化程度的AK，設(shè)置更精細(xì)的對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究15例患者中，有3例報(bào)告美容效果極好，7例報(bào)告美容效果良好，5例美容效果一般。推測(cè)在CO2點(diǎn)陣激光術(shù)后的傷口愈合過(guò)程中，一方面利用顯微熱損傷區(qū)的自我修復(fù)，刺激膠原再生，改善皮膚質(zhì)地；另一方面由于顯微熱損傷區(qū)損傷面積微小，周圍正常皮膚組織可進(jìn)行快速修復(fù)，減少治療風(fēng)險(xiǎn)，縮短恢復(fù)時(shí)間，從而使原始皮膚光滑細(xì)膩，傷口上瘢痕不明顯。治療過(guò)程中創(chuàng)傷小，73.33%患者輕微疼痛；26.67%患者明顯疼痛，患者耐受性及依從性好。

綜上所述，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合ALA-PDT治療AK，對(duì)于相對(duì)局限的皮疹，可減少治療次數(shù)；對(duì)于面積較大、多發(fā)、特殊部位或年老體弱的患者，創(chuàng)傷較小，疼痛輕，復(fù)發(fā)減少，但本研究入組樣本量少，且為開(kāi)放性、非對(duì)照性臨床研究設(shè)計(jì)，下一步需開(kāi)展與單用PDT治療AK患者療效對(duì)比的研究，以使結(jié)果更有臨床指導(dǎo)意義。