松齡血脈康膠囊治療缺血性中風的Meta分析

王思錦，張明慧，馬 喆，李婷婷，高永紅，婁利霞，高 穎，3

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100038；3.北京中醫(yī)藥大學腦病研究院，北京 100700）

缺血性中風是臨床常見的腦血管疾病，松齡血脈康膠囊由鮮松葉、葛根和珍珠層粉組成，具有平肝潛陽、活血化瘀等功效。本研究對松齡血脈康膠囊治療缺血性中風的臨床療效與安全性系統(tǒng)及GRADE證據(jù)級別進行評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

中文檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，英文檢索PubMed、Cochrane Library，檢索關于松齡血脈康膠囊治療缺血性卒中的隨機對照試驗，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立至2021年4月，通過北京中醫(yī)藥大學圖書館獲得文獻全文。

1.2 納入標準

本研究檢索文獻的納入標準符合PICOS原則（paticipation、intervention、comparison、outcome、study design）。1）研究對象（paticipation）：經(jīng)CT或MRI明確診斷為腦梗死且不合并其他嚴重器質(zhì)性疾病和并發(fā)癥的患者；2）干預措施（intervention）：試驗組在對照組治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊；3）比較措施（comparison）：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括腦保護、改善循環(huán)、抗血小板、他汀類藥物等；4）結(jié)局指標（outcome）：主要結(jié)局指標包括神經(jīng)功能評分改善率、神經(jīng)功能評分和生存質(zhì)量。臨床總有效率判定以NIHSS評分的改善和NDS評分的改善作為判定標準；神經(jīng)功能評分采用的量表主要包括NIHSS評分和六級肌力法。次要結(jié)局指標包括血流動力學指標、血脂水平和不良反應發(fā)生情況；5）研究設計類型（study design）：隨機對照試驗。

1.3 排除標準

1）重復發(fā)表的文獻；2）臨床病例報告、動物實驗、綜述性論文、會議論文；3）無法獲取全文的文獻；4）隨機方法使用錯誤的文獻，如按就診時間順序隨機分組的文獻；5）數(shù)據(jù)不完整或錯誤，無法進行數(shù)據(jù)合并的文獻。

1.4 文獻篩選、資料整理、數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價

1）文獻篩選：2位研究人員閱讀文獻的標題和摘要后，根據(jù)文獻納入與排除標準全文閱讀后判斷是否納入，若在篩選過程中產(chǎn)生分歧則交由第三人最終決斷。兩位研究人員同時進行資料整理及數(shù)據(jù)提取工作。2）資料整理：文獻資料整理的內(nèi)容主要包括研究對象的基本特征、研究干預的具體措施、用藥情況、療程時間、結(jié)局指標。3）數(shù)據(jù)提?。禾崛?nèi)容主要包括二分類變量類型的結(jié)局指標結(jié)果的有效樣本量（Events）及總樣本量（Total），連續(xù)型變量類型的結(jié)局指標的均值（Mean）、標準差（SD）、總樣本量（Total）。若文獻中不能直接獲取上述數(shù)據(jù)則需要采用統(tǒng)計學公式進行換算。工作完成后進行核對，防止出現(xiàn)遺漏和錯誤。4）文獻質(zhì)量評價：兩位研究人員同時應用Cochrane偏倚風險工具，從隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面進行文獻質(zhì)量評價，分歧文獻交由第三人決斷。

1.5 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級

基于Meta分析的結(jié)果，采用GRADE系統(tǒng)對結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量評價。

1.6 統(tǒng)計學方法

納入文獻的臨床總有效率、神經(jīng)功能評分、生存質(zhì)量指標、血流動力學指標、血脂水平指標和不良反應發(fā)生率作為本研究的分析數(shù)據(jù)來源。運用RevMan5.4軟件進行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)以相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應量。采用Chi2檢驗對納入研究間的異質(zhì)性進行評估，若I2≤50%、P≥0.1，則說明研究間同質(zhì)性良好，則選用固定效應模型進行分析；若I2＞50%、P＜0.1，則說明研究間存在異質(zhì)性，則選用隨機效應模型進行分析；研究數(shù)≥10的結(jié)局指標以倒漏斗圖對稱程度表示發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

本研究根據(jù)PRISM流程篩選文獻。初步檢索出文獻145篇，利用Zotero的Chrome瀏覽器插件將文獻題錄批量導入Zotero文獻管理軟件，排除重復文獻后剩余62篇，閱讀文獻標題和摘要后初步篩除不相關文獻，對剩余文獻進一步閱讀全文，根據(jù)納入標準進行篩選，最終納入15篇文獻，均為中文文獻。

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質(zhì)量評價

15篇文獻樣本量1 889例（試驗組: 對照組=948 : 941）。干預措施將抗血小板聚集、抗凝、控制血糖、血壓、血脂，減輕腦水腫，神經(jīng)保護劑治療作為西醫(yī)常規(guī)治療。14項研究干預措施為松齡血脈康膠囊加上西醫(yī)常規(guī)治療對比西醫(yī)常規(guī)治療，1項研究干預措施為松齡血脈康膠囊加上西醫(yī)常規(guī)治療對比安慰劑加西醫(yī)常規(guī)治療；15項研究用文字描述試驗組與對照組基線資料具有可比性，組間差異不具有統(tǒng)計學意義，其中涉及的基線資料主要包括性別、年齡、基礎疾病、腦梗死部位、腦梗死分型等。

采用Cochrane 5.1.0工具評估文獻質(zhì)量：5項研究描述了具體的隨機方法，其余的沒有報告生成隨機方案的具體方法；15項研究的分配方案中隱藏和盲法的實施情況不清楚；3項研究報告樣本脫落，沒有研究選擇性報告結(jié)局。文獻質(zhì)量評估結(jié)果見表1。

表1 文獻質(zhì)量評估表

3 Meta分析結(jié)果

3.1 神經(jīng)功能改善

3.1.1 NIHSS評分改善率 本研究納入的15項研究中有6項研究以NIHSS評分的改善率作為結(jié)局指標。共涉及樣本581例，其中試驗組288例，対照組293例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=1.00，I2= 0%，表明研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應模型分析，采用效應尺度RR及95%CI計算，菱形不與失效線相交且位于右側(cè)，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合常規(guī)治療在肌力改善率方面優(yōu)于單獨西醫(yī)常規(guī)治療[RR = 1.25，95%CI（1.16，1.35），P= 1.00]，結(jié)果見圖1。

圖1 NIHSS評分改善率的Meta分析

3.1.2 肌力改善率 本研究納入的15項研究中有4項研究以肌力改善率作為結(jié)局指標。共涉及樣本364例，其中試驗組184例，対照度180例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P= 0.60，I2= 0%，表明研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應模型進行Meta分析，采用效應尺度RR及95%CI計算，菱形不與失效線相交且位于右側(cè)，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療在肌力改善率方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療 [RR=1.10，95%CI（1.02，1.19），P= 0.60]，結(jié)果見圖 2。

圖2 肌力改善率的Meta分析

3.2 神經(jīng)功能評分

納入的文獻中有8篇文獻報道了神經(jīng)功能評分的改善，其中6項研究以NIHSS評分評價神經(jīng)功能，共涉及樣本694例，其中試驗組347例，對照組347例；2項研究以NDS評分評價神經(jīng)功能，共涉及樣本228例，其中試驗組116例，對照組112例。分別對其進行Meta分析。

對NIHSS評分組進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示P＜0.001，I2= 96%，表明研究間異質(zhì)性較高，故采用隨機效應模型，結(jié)果顯示松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NIHSS評分方面優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-3.62，95%CI（-5.52，-1.73），P＜0.001]，結(jié)果見圖3。

圖3 治療前后NIHSS評分改變的Meta分析

NDS評分組經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P= 0.99，I2= 0%，研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NDS評分方面優(yōu)于單獨西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-2.00，95%CI（-3.10，-0.89），P= 0.99]，結(jié)果見圖4。

圖4 治療前后NDS評分改變的Meta分析

3.3 生存質(zhì)量

納入的文獻中有4項研究報道了生存質(zhì)量相關指標的改變，其中2項研究報告了治療前后Barthel指數(shù)改變，共涉及樣本230例，其中試驗組115例，對照組115例；2項研究報告了治療前后PSQI評分改變，共涉及樣本228例，其中試驗組116例，對照組112例。分別對其進行Meta分析。

對治療前后Barthel指數(shù)改變進行Meta分析，結(jié)果顯示松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善Barthel指數(shù)方面優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療[MD =12.26，95%CI（3.34，21.19），P＜ 0.001]。

治療前后PSQI評分改變組經(jīng)Meta分析，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NDS評分方面優(yōu)于單獨進行西醫(yī)常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計學意義[MD = -1.09，95%CI（-1.58，-0.60），P= 1.00]。

3.4 血流動力學

納入的文獻中有9篇文獻報道了治療前后血流動力學相關指標的改變，分別對各項血流動力學指標進行分析如下。

3項研究報告了治療前后大腦中動脈血流速度改變，共涉及樣本250例，試驗組和對照組各125例，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上配合松齡血脈康膠囊在提高大腦中動脈血流速度方面優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD = 4.05，95%CI（2.65，3.74），P= 0.01]。

1項研究報告了大腦中動脈脈沖指數(shù)和局部腦血流量改變，研究結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊在降低大腦中動脈脈沖指數(shù)和提高局部腦血流量方面優(yōu)于單純進行西醫(yī)常規(guī)治療（脈沖指數(shù)P＜0.05，局部腦血流量P＜0.01）。

4項研究報告了血漿黏度改變，共涉及樣本435例，其中試驗組216例，對照組219例，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊在改善Barthel指數(shù)方面優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義[MD = -0.23，95%CI（-0.28，-0.17），P= 0.99]。

2項研究報告了全血高切黏度和全血低切黏度改變，共涉及樣本163例，其中試驗組80例，對照組83例，對其結(jié)果分別進行Meta分析，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊與單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療在改善全血高切黏度方面無差異，差異沒有統(tǒng)計學意義[MD = -0.68，95%CI（-2.07，-0.68），P= 0.02]。

全血低切黏度組Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊與單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療在改善全血高切黏度方面無差異，差異沒有統(tǒng)計學意義[MD = -1.20，95%CI（-1.87，-0.53），P= 0.78]。

1項研究報告了全血中切黏度改變，研究結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊在降低全血中切黏度方面優(yōu)于單純進行西醫(yī)常規(guī)治療（P＜0.01）。

3項研究報告了治療前后纖維蛋白原改變，涉及樣本337例，其中試驗組171例，對照組166例，對其結(jié)果進行Meta分析，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊與單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療在降低纖維蛋白原水平方面有差異，差異具有統(tǒng)計學意義[MD = -0.49，95%CI（-0.55，-0.43），P= 1.00]。

3.5 血脂水平

納入的文獻中有4篇文獻報道了治療前后血脂水平的改善。

3項研究報告了治療前后膽固醇（TC）水平改變，共涉及樣本374例，其中試驗組187例，對照組187例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊與單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療在降低膽固醇水平方面無差異，差異無統(tǒng)計學意義[MD = -0.36，95%CI（-0.83，0.11），P= 0.02]。

4項研究報告了三酰甘油（TG）水平改變，共涉及樣本496例，其中試驗組247例，對照組247例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊降低三酰甘油水平的效果優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -0.47，95%CI（-0.55，-0.38），P= 0.33]。

3項研究報告了低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）的改變，共涉及樣本374例，其中試驗組188例，對照組186例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊降低低密度脂蛋白水平的效果優(yōu)于單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -0.88，95%CI（-1.14，-0.61），P= 0.07]。

高密度脂蛋白組Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用松齡血脈康膠囊提高高密度脂蛋白水平的效果與單獨使用西醫(yī)常規(guī)治療無差異，差異無統(tǒng)計學意義[MD = 0.12，95%CI（-0.10，-0.34），P＜0.01]。

3.6 不良反應

納入的文獻中有5篇文獻報道了不良反應發(fā)生情況，其中2項研究報告未出現(xiàn)不良反應，3項研究報告了試驗組和對照組各自不良反應的發(fā)生數(shù)及不良反應的具體癥狀，如腹瀉、腹脹、胃部灼燒感等。

3.7 發(fā)表偏倚分析

本研究各結(jié)局指標納入分析的研究數(shù)量均不超過10項，故無法做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

對關鍵結(jié)局指標進行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價，其中NIHSS評分為低質(zhì)量證據(jù)，結(jié)果見表2。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

4 討論

缺血性卒中是一種由于缺血造成的腦組織缺血缺氧壞死的疾病，是臨床常見的腦血管疾病，中醫(yī)中藥在缺血性卒中的治療與康復中發(fā)揮了重要作用。臨床研究[1-15]與基礎研究[16-17]證實松齡血脈康膠囊對缺血性卒中有治療作用。

Meta分析結(jié)果顯示：1）加用松齡血脈康膠囊在改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能方面優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在提高患者NIHSS評分和改善患者肌力方面。2）加用松齡血脈康膠囊在提高患者生存質(zhì)量方面優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在提高Barthel指數(shù)，降低患者PSQI評分上。3）加用松齡血脈康膠囊能更好地改善血流動力學指標，主要體現(xiàn)在對提高大腦中動脈血流速度、脈沖指數(shù)、局部腦血流量，降低血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度和纖維蛋白原方面。4）加用松齡血脈康膠囊在調(diào)節(jié)血脂水平方面優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在對三酰甘油和低密度脂蛋白的調(diào)節(jié)。5）加用松齡血脈康膠囊與單獨使用常規(guī)治療在不良反應發(fā)生率方面無明顯差異。

本研究的局限性：1）納入的文獻方法學質(zhì)量不高，均未說明分配隱藏和盲法的實施，影響結(jié)論的真實性；2）納入研究的樣本量較少，且各研究均為單中心實驗，無法確定研究結(jié)果是否與研究人員的主觀因素有關，結(jié)論的穩(wěn)定性可能受到影響；3）本研究將腦保護、改善循環(huán)、抗血小板等治療歸為常規(guī)治療以便于分析，導致各研究在干預措施方面存在一定程度差異；4）納入文獻均未報告病死率結(jié)局指標，導致結(jié)局指標GRADE證據(jù)等級不高，影響了結(jié)論的外推性。

綜上所述，加用松齡血脈康膠囊在改善神經(jīng)功能、提高患者生存質(zhì)量、改善血流動力學指標和調(diào)節(jié)血脂水平方面優(yōu)于常規(guī)治療，不良反應發(fā)生率低，安全性良好。本研究具有一定的局限性，尚需開展多中心、隨機、大樣本的臨床研究，同時加強控制研究中的偏倚風險因素，以期獲得級別較高的循證證據(jù)，為臨床應用松齡血脈康膠囊治療缺血性卒中提供一定的參考。