新冠肺炎疫苗的研究現(xiàn)狀及面臨的挑戰(zhàn)

溫亞亞 宋 麗 汪巧菊 潘志明 焦新安

（1.揚(yáng)州大學(xué)江蘇省人獸共患病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，揚(yáng)州 225009；2.揚(yáng)州大學(xué)江蘇高校動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，揚(yáng)州225009；3.揚(yáng)州大學(xué)農(nóng)業(yè)部農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全生物性危害因子（動(dòng)物源）控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，揚(yáng)州 225009；4.揚(yáng)州大學(xué)農(nóng)業(yè)與農(nóng)產(chǎn)品安全國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，揚(yáng)州 225009）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）于2020年3月11日被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布為大流行。截至2021年12月，全球已有2億多例確診病例，其中570多萬死亡病例。該病由一種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起，SARS-CoV-2主要感染人的呼吸道，引起輕度呼吸道感染；嚴(yán)重者發(fā)展為嚴(yán)重急性呼吸綜合征，導(dǎo)致器官衰竭、甚至死亡［1］。疫苗是預(yù)防和控制病毒感染的最有效方式之一，WHO已經(jīng)記錄了331種新冠肺炎候選疫苗，其中進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的疫苗共有137種，包括蛋白亞單位疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗、病毒樣顆粒和減毒活疫苗。目前，已有多款疫苗獲批緊急授權(quán)使用，全球新冠疫苗預(yù)防接種工作正在有序推進(jìn)，截至2021年12月24日，全世界范圍內(nèi)已接種疫苗超86億劑次。本文將對疫苗的研發(fā)過程和目前國內(nèi)外批準(zhǔn)投入使用的11種新冠疫苗的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 新冠肺炎疫苗的研發(fā)過程

疫苗的開發(fā)需要經(jīng)過探索階段、臨床前研究、臨床試驗(yàn)以及審查和批準(zhǔn)階段，獲得許可進(jìn)行生產(chǎn)和上市后，還要繼續(xù)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。一款疫苗的誕生通常需要經(jīng)歷10-15年，這是一個(gè)十分漫長的過程。目前為止，疫苗開發(fā)和批準(zhǔn)使用的最快記錄是一款針對腮腺炎的疫苗，大約花了5年時(shí)間［2］；脊髓灰質(zhì)炎“糖丸”疫苗從研發(fā)到全國范圍內(nèi)推廣經(jīng)過了7年時(shí)間；國產(chǎn)雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗歷經(jīng)17年才獲批上市。因此計(jì)劃在12-24個(gè)月內(nèi)開發(fā)出新冠肺炎疫苗將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)（圖1）。

圖1 常規(guī)疫苗與新冠疫苗研發(fā)過程對比Fig.1 Comparison of development process between conventional and COVID-19 vaccines

探索階段通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室研究選擇可以用作疫苗候選的天然或合成抗原，確定疫苗類型。研發(fā)中的新冠肺炎疫苗大多為亞單位疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗等新型疫苗，這幾種疫苗具有生產(chǎn)工藝簡單、便于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，但也存在較大的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)［3］。

臨床前研究階段需要進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型試驗(yàn)，對候選疫苗的安全性、免疫原性等進(jìn)行評估，為改進(jìn)疫苗設(shè)計(jì)提供平臺。下一步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在健康志愿者身上測試疫苗。臨床試驗(yàn)階段通常分為3期。I期臨床側(cè)重的是安全性，在小樣本群體（通常為幾十人）中進(jìn)行。II期臨床以擴(kuò)大安全性、確定劑量范圍、掌握療效數(shù)據(jù)以及免疫程序等為重點(diǎn)。一般在數(shù)百人（不同年齡階段）中進(jìn)行［4］。III期臨床評估劑量和疫苗接種程序能否產(chǎn)生預(yù)期的療效，通常在數(shù)千或者數(shù)萬人中進(jìn)行。當(dāng)臨床試驗(yàn)階段的數(shù)據(jù)證實(shí)疫苗效力符合要求后，便可申請審批，進(jìn)行產(chǎn)品注冊。在整個(gè)過程中，安全性是最重要的，因此必須持續(xù)監(jiān)測任何不良事件的發(fā)生［5］。疫苗投入市場應(yīng)用之后，若發(fā)生安全性相關(guān)的不良事件應(yīng)立刻召回疫苗。

在新冠肺炎大流行的情況下，全球迫切需求有效疫苗。研究者們通過分階段結(jié)合來加快疫苗的開發(fā)，例如將第一階段和第二階段結(jié)合起來，直接在數(shù)以百計(jì)的志愿者身上進(jìn)行安全性測試［3］。疫苗也不需要經(jīng)過傳統(tǒng)的審批程序，而是通過綠色通道直接審批，從而在嚴(yán)格審查后被批準(zhǔn)緊急使用，以便更快地投入生產(chǎn)供重點(diǎn)人群使用。

2 國內(nèi)上市疫苗

目前國內(nèi)已有3條技術(shù)路線共5款疫苗獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市或緊急使用（表1）。據(jù)國家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)截至2021年12月24日全國累計(jì)報(bào)告接種新冠疫苗已超27億劑次。

表1 國內(nèi)已上市新冠肺炎疫苗概況Table 1 Overview of COVID-19 vaccines licensed in China

2.1 國藥集團(tuán)兩款新冠滅活疫苗

北京生物新冠疫苗（BBIBP-CorV）以19nCoVCDC-Tan-HB02為原始毒株，在非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero細(xì)胞）中傳代，經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活后，以Al（OH）3佐劑和含磷酸鹽的緩沖液制備而成［6］。I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BBIBP-CorV免疫原性較強(qiáng)，能迅速誘導(dǎo)出較強(qiáng)的體液反應(yīng)。接種兩劑后中和抗體陽轉(zhuǎn)率達(dá)100%［7］。III期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，BBIBP-CorV接種后安全性良好，疫苗組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，中和抗體陽轉(zhuǎn)率為100%，疫苗針對新冠肺炎的保護(hù)效力為78.1%［8］，預(yù)防中度和重度疾病的有效性為100%［9］。

武漢生物新冠疫苗I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗在不同注射程序下各劑量組耐受性良好［10］。III期臨床試驗(yàn)中疫苗接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，中和抗體陽轉(zhuǎn)率為99.3%，總保護(hù)效力72.51%［8］。有研究表明該疫苗針對10株國內(nèi)外流行的新冠野毒株均具有廣泛的交叉中和反應(yīng)［11］。

兩款疫苗常見不良反應(yīng)主要是注射部位疼痛，癥狀輕微，未出現(xiàn)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)［8，10］。截至目前，中國國藥集團(tuán)新冠肺炎滅活疫苗已在阿聯(lián)酋、巴基斯坦、阿根廷等全球范圍內(nèi)110多個(gè)國家和地區(qū)開展接種或緊急使用。

2.2 CoronaVac

北京科興新冠肺炎疫苗CoronaVac由接種SARS-CoV-2冠狀病毒CN02株的Vero細(xì)胞制成［12］。目前已獲得印度尼西亞、土耳其、巴西、老撾等國家緊急使用授權(quán)。I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明疫苗可以誘導(dǎo)較高的中和抗體效價(jià)，并且參與者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。0、14 d和0、28 d計(jì)劃組接種兩劑后，參與者中和抗體陽轉(zhuǎn)率分別在92%和97%以上［13］。老年組臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示中和抗體陽轉(zhuǎn)率大于95%［14］。2020年7月起，該疫苗分別在巴西、印度尼西亞、智利、土耳其等地進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。智利開展的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接種14 d后，疫苗對預(yù)防有癥狀的新冠確診病例的保護(hù)效果為67%，預(yù)防重癥病例的保護(hù)效果為89%［15］。

2.3 Ad5-nCoV

康希諾生物股份公司和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院陳薇院士團(tuán)隊(duì)共同研發(fā)的中國首個(gè)單劑新冠肺炎疫苗（Ad5-nCoV）克威莎TM已在巴基斯坦、墨西哥、匈牙利等獲批緊急使用授權(quán)。該疫苗將含有組織型纖溶酶原激活劑信號肽基因的全長S基因克隆到復(fù)制缺陷型人5型腺病毒中構(gòu)建而成，單次接種Ad5-nCoV可以保護(hù)小鼠呼吸道和肺部免受SARS-CoV-2感染［16］。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示從接種疫苗后第14天開始觀察到快速、特異性T細(xì)胞反應(yīng)，特異性體液反應(yīng)在接種疫苗后第28天達(dá)到高峰［17］。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，人體對腺病毒的免疫力水平也在影響著該疫苗的免疫原性。中劑量組不良反應(yīng)率高達(dá)24%，但具有自限性，一般在72-96 h內(nèi)消失［18］。國際多中心III期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示，單針接種疫苗14 d和28 d后，疫苗對所有癥狀的總體保護(hù)效力分別為63.7%和57.5%，對重癥的保護(hù)效力分別為96.0% 和 91.7%［19］。

2.4 ZF2001

智飛生物新冠肺炎疫苗為全球第一個(gè)獲批使用的新冠重組蛋白疫苗。該疫苗是通過基因工程的方式在中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）內(nèi)表達(dá)純化SARSCoV-2 S-RBD二聚體抗原蛋白，輔以Al（OH）3佐劑制成，不攜帶任何形式的外源標(biāo)簽［20］。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩劑方案中第二劑注射后14 d，25 μg組和50 μg組的中和抗體血清轉(zhuǎn)換率分別為76%和72%，中和抗體幾何平均滴度（GMT）分別為17.7和14.1；三劑方案中第三劑注射后14 d，中和抗體血清轉(zhuǎn)換率分別為97%和93%，中和GMT分別為102.5和69.1。此外，疫苗能產(chǎn)生適度的Th1/Th2混合型細(xì)胞免疫應(yīng)答［21］。2020年11月起陸續(xù)在中國湖南及烏茲別克斯坦、巴基斯坦等多國啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，國際多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗對所有癥狀的總體保護(hù)效力為81.43%，對重癥的保護(hù)效力為100%［22］。有研究表明該疫苗接種者血清對南非新變種（501Y.V2）具有大部分中和活性，對南非新變種有保護(hù)效果［23］。

3 國外上市疫苗

在新冠肺炎全球大流行的形勢下，疫苗接種已成為控制疫情、實(shí)現(xiàn)群體免疫的必需措施。國外也已有多款疫苗獲得授權(quán)，在多個(gè)國家進(jìn)行接種工作（表2）。

表2 國外已上市新冠肺炎疫苗概況Table 2 Overview of COVID-19 vaccines licensed abroad

3.1 BNT162b2（美國）

輝瑞新冠肺炎疫苗（BNT162b2）以脂質(zhì)納米顆粒的形式存在，結(jié)合了1-甲基偽尿苷修飾的RNA，編碼 SARS-CoV-2 全長 S蛋白抗原［24］。I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩劑30 μg劑量的BNT162b2可誘導(dǎo)較高中和抗體滴度以及抗原特異性CD8+和Th1型CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，BNT162b2誘導(dǎo)的血清對不同SARS-CoV-2 S變異株的假病毒具有中和作用［25］。II/III階段臨床試驗(yàn)中接種疫苗者有局部的不良反應(yīng)出現(xiàn)，多為輕度至中度，一般在1-2 d內(nèi)消失。主要表現(xiàn)為發(fā)燒、疲勞和頭痛。兩劑疫苗接種后對新冠肺炎的保護(hù)率達(dá)到95%［26］。

3.2 mRNA-1273（美國）

Moderna新冠肺炎疫苗（mRNA-1273）由新型脂質(zhì)納米顆粒包裹，編碼預(yù)融合穩(wěn)定的SARS-CoV-2 S蛋白（S-2P）［27］。I期和II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體水平接近或高于新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中的抗體水平，并持續(xù)到第28天，產(chǎn)生Th1偏向的T細(xì)胞免疫反應(yīng)［27］。III期臨床試驗(yàn)中除了短暫的局部和全身性反應(yīng)外，沒有發(fā)現(xiàn)任何安全問題，疫苗有效率為94.1%［28］。有研究證明，mRNA-1273疫苗接種第二劑后，抗體可持續(xù)6個(gè)月［29］，疫苗對新興變種（英國B.1.1.7和南非B.1.351）具有中和作用［30］。

3.3 Ad26.COV2.S（美國）

強(qiáng)生新冠肺炎疫苗（Ad26.COV2.S）利用了公司的AdVac?疫苗平臺，基于重組非復(fù)制型人26型腺病毒載體，編碼穩(wěn)定的SARS-CoV-2 S蛋白［31］。I/II期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示，Ad26.COV2.S單次免疫可誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)以及細(xì)胞免疫反應(yīng)，接種后第8天，在90%的疫苗接受者中誘導(dǎo)RBD特異性結(jié)合抗體。此外，該疫苗可誘導(dǎo)多種抗體亞類，具有FCR結(jié)合特性和抗病毒功能［32］。最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱、疲勞、頭痛、肌肉疼痛和注射部位疼痛，老年組系統(tǒng)性不良反應(yīng)的發(fā)生率低于年輕組［33］。III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接種28 d后，預(yù)防中重度新冠肺炎和重度新冠肺炎的總體保護(hù)效力分別為66.1%和85.4%，并證明可完全預(yù)防因新冠肺炎引起的死亡［34］。

3.4 ChAdOx1 nCoV-19（英國）

阿斯利康新冠肺炎疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）是以非復(fù)制型黑猩猩腺病毒為載體，編碼全長SARS-CoV-2 S 蛋白［35］。在英國（I/II期和 II/III期）、巴西（III期）、南非（I/II期）進(jìn)行的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ChAdOx1 nCoV-19在雙劑量方案中耐受性良好，除了T細(xì)胞免疫反應(yīng)外，還能誘導(dǎo)多功能抗體反應(yīng)［36］。III期試驗(yàn)的初步分析結(jié)果顯示，疫苗對有癥狀的COVID-19的有效率為76%，對嚴(yán)重新冠肺炎有效率為100%，在65歲及以上的成年人中，疫苗效力為85%［37］。

3.5 Covaxin（印度）

印度Covaxin新冠肺炎疫苗為吸附在明礬上的TLR7/8激動(dòng)劑分子配制的全病毒滅活苗［38］。II期臨床試驗(yàn)顯示，3 μg和6 μg組局部和全身不良反應(yīng)比例分別為20.0%和21.1%，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件［39］。Covaxin疫苗的第三階段中期臨床試驗(yàn)效果顯示，在第二次注射后，該疫苗在預(yù)防新冠方面的有效率為80.6%［40］。國家病毒學(xué)研究所的分析表明Covaxin疫苗誘導(dǎo)的抗體可以中和英國變異株和其他異源株［41］。

3.6 Sputnik V（俄羅斯）

俄羅斯Sputnik V疫苗使用異源重組腺病毒方法，使用腺病毒26（Ad26）和腺病毒5（Ad5）作為表達(dá)SARS-CoV-2 S蛋白的載體［42］。I/II期臨床試驗(yàn)表明該疫苗耐受性良好，在100%的健康參與者中誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)［43］。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗有效率為91.6%，嚴(yán)重臨床病例保護(hù)率為100%。未出現(xiàn)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和死亡案例［44］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Sputnik V疫苗能夠在60歲以上的參與者中誘導(dǎo)抗體中和反應(yīng)［44］。

4 當(dāng)前疫苗面臨的挑戰(zhàn)

傳統(tǒng)疫苗研發(fā)通常需要長達(dá)15年的時(shí)間，但現(xiàn)在將時(shí)間縮短至2年或更短，新冠疫苗上市使用后將面臨許多新的挑戰(zhàn)。

4.1 接種群體

目前疫苗接種對象主要為18-59周歲成年人以及60歲以上身體基礎(chǔ)狀況較好的老年人［26，28］，針對兒童、青少年和有基礎(chǔ)疾病人群疫苗有效性的研究報(bào)道相對較少。目前全球有多款疫苗在進(jìn)行18歲以下人群的臨床試驗(yàn)，北京生物制品研究所的新冠滅活疫苗BBIBP-CorV在 3-17歲人群中進(jìn)行的I/II期結(jié)果顯示，接種兩劑滅活疫苗后產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，各免疫組血清陽轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%［45］。一項(xiàng)針對慢性肝病患者的Ⅳ期臨床試驗(yàn)正在香港展開，其目的是比較該人群接種BNT162b2、CoronaVac、ChAdOx1 nCoV-19疫苗3種不同平臺疫苗后的抗體反應(yīng)［46］。

國內(nèi)正在嘗試多條路線，為研制更安全的疫苗而努力。提高安全有效的授權(quán)疫苗免疫人群的比例仍然是最大限度減少新變種出現(xiàn)和結(jié)束新冠肺炎大流行的關(guān)鍵戰(zhàn)略。

4.2 安全性和有效性

通過聯(lián)合階段加快疫苗開發(fā)，涉及在較小樣本群體中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，小概率的副作用可能無法發(fā)現(xiàn)，但隨著疫苗的大規(guī)模接種，疫苗的各種不良反應(yīng)逐漸浮出水面。FDA發(fā)布公告，mRNA-1273和BNT162b2疫苗接種后可能出現(xiàn)心肌炎、心包炎等罕見副作用，尤其是在第二劑疫苗接種后出現(xiàn)機(jī)率更大［47］。Ad26.COV2.S疫苗接種后出現(xiàn)格林-巴利綜合征（GBS）的風(fēng)險(xiǎn)增加，該病使患者神經(jīng)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致肌肉無力甚至癱瘓［48］。此外，有報(bào)道指出Ad26.COV2.S疫苗和ChAdOx1 nCoV-19疫苗接種后可能會(huì)導(dǎo)致接種者出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓癥狀［49-50］。國內(nèi)批準(zhǔn)上市的多款疫苗未出現(xiàn)疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件的報(bào)道［8，13，18］，多為注射部位疼痛紅腫、疲勞、發(fā)熱等輕微不良反應(yīng)。

已上市疫苗的安全性和有效性仍需長期持續(xù)的監(jiān)測，尤其是在未來對18歲以下未成年人群體的監(jiān)測。就目前已發(fā)表臨床研究結(jié)果的新冠疫苗的效力與安全性比較，mRNA疫苗和病毒載體疫苗保護(hù)效力較好，但是安全性欠佳；蛋白疫苗和滅活疫苗則相反［13，22，48-49］。從理論上來說，序貫免疫通過在不同時(shí)間免疫不同的抗原、載體類型、遞送途徑、劑量或者佐劑，可以提高抗體親和力的成熟，增加免疫應(yīng)答的廣度［51］，實(shí)現(xiàn)不同疫苗的優(yōu)勢互補(bǔ)。在俄羅斯開展的一項(xiàng)基于rAd26和rAd5載體的新冠肺炎疫苗序貫免疫的研究顯示，此接種方案誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，對有癥狀的新冠肺炎有效率為91.6%［44，52］。關(guān)于 ChAdOx1 nCoV-19 和 mRNA-1273序貫免疫的研究也表明，與同源ChAdOx1 nCoV-19加強(qiáng)免疫相比，序貫免疫對SARS-CoV-2的野生型和B.1.351變異株的血清中和效價(jià)增加［53］。國內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，接種兩劑CoronaVac滅活疫苗后，再接種一劑Ad5-nCoV疫苗作為加強(qiáng)，14 d后抗體水平升高約78倍［54］。

4.3 變異株的頻繁出現(xiàn)

雖然新冠疫苗接種工作在世界范圍內(nèi)正在進(jìn)行，但該病毒變異株仍在不斷出現(xiàn)和傳播。繼Alpha（B.1.1.7）和Beta（B.1.351）變異株之后，更具傳染性的Delta（B.1.617.2）變異株目前多個(gè)國家和地區(qū)流行。從7月20號到目前為止，國內(nèi)感染Delta毒株的病例不斷上升。Delta變異株S序列的N-末端結(jié)構(gòu)域（NTD）和RBD（L452R和T478K）上存在突變，這使得該毒株具有傳播速度快、傳播范圍廣、體內(nèi)復(fù)制快、癥狀不典型、轉(zhuǎn)陰時(shí)間長等特點(diǎn)，目前已成為全球新冠大流行的主要病毒株［55］。L452R可能通過誘導(dǎo)結(jié)合域的結(jié)構(gòu)變化來促進(jìn)S蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）結(jié)合，從而削弱抗體的中和作用［56］。Delta變異株所特有的T478K突變可導(dǎo)致某些抗體譜系中和能力喪失，與免疫逃避密切相關(guān)［57］。研究表明，BNT162b2疫苗對Delta、Alpha和Beta變種的疫苗效力分別約為88%、93%和 75.0%［56，58］。mRNA-1273 疫苗對 Gamma和 Delta變異株保護(hù)效力為95.5%和86.7%［59］。ChAdOx1 nCoV-19疫苗對Delta和Alpha的有效率為66%和70.4%［60-61］。

Omicron（B.1.1.529）變異株于 2021年 11月26日被 WHO 指定為值得關(guān)注變種（VOC）［62］。Omicron包含許多其他VOC中已報(bào)道的突變，其中僅S蛋白就包含至少32個(gè)突變，而具有高度傳染性的Delta變異株中只有16個(gè)突變［63］。關(guān)于Omicron變異株的進(jìn)化模式，目前有以下幾種說法：（1）由COVID-19慢性感染患者之間的潛在循環(huán)引起，（2）病毒在缺少監(jiān)測的人群中完成傳播和進(jìn)化，（3）在非人類物種中進(jìn)化而來［64］。關(guān)于Omicron變異株的來源、傳播效力和致死性等問題，以及高度突變對宿主免疫調(diào)控的影響、現(xiàn)有疫苗的免疫保護(hù)效率等臨床數(shù)據(jù)仍需繼續(xù)研究。

5 展望

當(dāng)前一代疫苗對Delta變異株仍有一定的保護(hù)效果［56，60］，而目前還沒有關(guān)于針對Omicron變異株的疫苗有效性完整數(shù)據(jù)。Delta變異株相關(guān)疫情發(fā)展表明突破性感染病例的出現(xiàn)是無法避免的。隨著新冠肺炎大流行的持續(xù)，必須要密切監(jiān)測新突變或突變組合對病毒傳播、發(fā)病機(jī)制以及疫苗和治療效果的影響。目前全球尚無針對變異株的疫苗。S蛋白的快速變異導(dǎo)致中和抗體的結(jié)合能力下降，疫苗接種后抗體水平隨時(shí)間逐漸下降［65］。有研究表明，感染新冠肺炎后7個(gè)月的康復(fù)患者體內(nèi)的中和抗體水平下降，但T淋巴細(xì)胞免疫持續(xù)存在［66］。對SARSCoV的研究顯示，與抗體反應(yīng)相比，SARS-CoV特異性T細(xì)胞對病毒的反應(yīng)可以維持更長時(shí)間［67］。因此研制新一代新冠病毒疫苗時(shí)可將T細(xì)胞免疫保護(hù)作用納入考慮。細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以通過殺死病毒感染的細(xì)胞來清除感染［68］，靶向SARS-CoV-2病毒蛋白的特異性T細(xì)胞免疫在新冠預(yù)防和病毒清除中發(fā)揮著重要作用［69］，目前已有研究團(tuán)隊(duì)篩選出H2-Db/N219-227等N蛋白來源的T細(xì)胞表位，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，這為基于高度保守的T細(xì)胞抗原表位的“通用性”多肽疫苗開發(fā)奠定了基礎(chǔ)［70-71］。體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)之間的平衡對于預(yù)防新冠肺炎和避免疫苗增強(qiáng)型疾病至關(guān)重要。目前已上市的部分疫苗在誘導(dǎo)中和抗體的同時(shí)也可以誘導(dǎo) CD4+或 CD8+T 細(xì)胞應(yīng)答［21，25，27］，但是存在中和抗體的情況下，細(xì)胞免疫反應(yīng)的持續(xù)性是否能夠防止SARS-CoV-2再次感染或降低感染的嚴(yán)重程度尚未可知，仍需要進(jìn)一步探索。

隨著新冠病毒的不斷變異，疫苗接種比以往任何時(shí)候都更加重要。即使現(xiàn)在越來越多的數(shù)據(jù)表明疫苗不能完全防感染，但是疫苗可以防重癥，在面對越來越多的新冠變異毒株，仍然需要疫苗的保護(hù)［72］。全球抗疫工作正穩(wěn)步推進(jìn)，多個(gè)國家和地區(qū)政府出臺關(guān)于推進(jìn)疫苗接種工作的政策，全球疫苗接種已進(jìn)入加速階段。疫苗聯(lián)盟（GAVI）等國際組織進(jìn)行合作，以確保獲得足夠的疫苗研發(fā)資金，保證公平疫苗分配供應(yīng)。相信在科學(xué)的指導(dǎo)下，人類終將戰(zhàn)勝新冠病毒的挑戰(zhàn)和威脅。