腸肝軸在動物營養(yǎng)代謝和免疫中的作用

蔣賢哲 張博彥 羅海玲 張新盟 王炳

（1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 動物營養(yǎng)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193；2.德州市陵城區(qū)農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣中心，德州 253500）

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，特別是微生物組學(xué)的興起，越來越多的研究表明腸道微生物與動物體的器官組織之間聯(lián)系密切，我們把這一關(guān)聯(lián)稱之為“軸”，如腸-腦軸和腸-肝軸等［1］。腸肝軸是指腸道微生物及其代謝物與肝臟之間的雙向關(guān)系，常用來描述腸道和肝臟之間的生物學(xué)聯(lián)系，這是由營養(yǎng)、遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。腸道是動物的主要消化器官，肝臟是動物機(jī)體最關(guān)鍵的新陳代謝器官，研究表明，腸肝軸對于動物采食和脂肪沉積有重要的調(diào)控作用，但目前腸肝軸的相關(guān)研究大多圍繞人和模式動物的脂肪肝和腸道疾病機(jī)理闡釋展開，對于家養(yǎng)動物特別是反芻動物而言，有關(guān)腸肝軸的研究還不夠深入。因此，本文所參考的文獻(xiàn)大多以對模式動物為主，但不斷完善的腸肝軸理論對家畜養(yǎng)殖管理及營養(yǎng)免疫調(diào)控具有重要指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

1 腸肝軸基礎(chǔ)理論

在動物體中，腸道和肝臟之間通過門靜脈連接，肝臟中約2/3的血液來自腸道，因此，肝臟是腸源性代謝物的第一個(gè)接受者，接收腸粘膜吸收的小分子飼糧營養(yǎng)素代謝物（如小分子蛋白、肽、氨基酸、短鏈脂肪酸等）和其他小分子代謝物。同時(shí)，肝臟可以分泌膽汁酸到腸道中去，這些膽汁酸中的絕大多數(shù)（＞95%）從回腸被重新吸收，并通過門靜脈輸送回肝臟，再分泌回膽管，這一過程被稱為腸肝循環(huán)。這些腸肝之間的雙向聯(lián)系是腸道-腸道微生物-肝軸之間溝通的橋梁，是腸肝軸調(diào)節(jié)動物體營養(yǎng)代謝和機(jī)體免疫的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

腸道屏障是腸道微生物和肝臟之間的物理和功能屏障，是維持腸肝軸穩(wěn)定的守護(hù)者，也是機(jī)體維持營養(yǎng)代謝和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。其中，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)介導(dǎo)的腸肝軸是腸道屏障穩(wěn)定性的重要參與者。影響腸道屏障穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素包括：（1）緊密連接蛋白是腸道屏障結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成成分；（2）粘蛋白和抗菌肽（如凝集素、防御素和腸毒素等）可以加強(qiáng)腸道屏障；（3）A型免疫球蛋白（IgA）抗體可以清除到達(dá)肝臟的腸源性抗原，肝臟和腸道是IgA抗體的重要來源。研究表明缺乏IgA的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出對腸道損傷和腸道屏障破壞的易感性增加［2-3］；（4）與粘膜密切相關(guān)的共生菌［4］。共生菌通過刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和產(chǎn)生保護(hù)性代謝物兩種方式來加強(qiáng)屏障的完整性。如果腸道屏障受損，腸道微生物成分就會進(jìn)入肝臟，如微生物細(xì)胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和細(xì)菌DNA等，統(tǒng)稱為微生物相關(guān)分子模式（microbialassociated molecular patterns，MAMP），有時(shí)，完整的微生物也會隨著受損的粘膜屏障進(jìn)入血液流至肝臟。

腸道微生物是調(diào)控腸肝軸信號的主要發(fā)出者，利用飼糧和宿主的物質(zhì)，產(chǎn)生各種微生物代謝物（例如短鏈脂肪酸、膽汁酸、甲胺、硫化氫以及酚類和吲哚類化合物等）。其中，部分微生物代謝物被稱為腸道微生物衍生信號，在腸肝軸中起到關(guān)鍵信號調(diào)節(jié)作用。例如，肝臟分泌到腸道的膽汁酸，除了協(xié)助消化飼糧中的脂溶性營養(yǎng)物質(zhì)外，還可直接抑制腸道內(nèi)特定細(xì)菌群的生長和間接刺激腸道中抗菌劑的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系［5］，進(jìn)而在保護(hù)腸-肝軸的關(guān)鍵組分和腸道微生物群落的形成過程中起到關(guān)鍵作用。腸肝軸主要通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和腸道微生物衍生信號來調(diào)節(jié)動物的營養(yǎng)代謝和免疫功能。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（the endocannabinoid system，ECS）是動物體內(nèi)一個(gè)關(guān)鍵信號系統(tǒng)，其在動物采食、脂肪沉積以及一些炎癥反應(yīng)中起著重要作用。ECS是由內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid，EC）的內(nèi)源性配體、合成和降解EC的酶以及介導(dǎo)EC效應(yīng)的EC受體組成。其中，最典型的EC是烷基酰胺（AEA）和2-花生四烯基甘油［6］，而EC的主要受體為CB1和CB2。因此，大麻類化合物可激活下丘腦神經(jīng)元亞群所依賴的CB1信號通路來發(fā)揮其調(diào)節(jié)采食的功能。有研究表明，成熟脂肪細(xì)胞中選擇性地敲除CB1基因可以保護(hù)小鼠免受飲食誘導(dǎo)而變得肥胖［7］；而阻斷飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中的CB1受體利于減少巨噬細(xì)胞在白色脂肪中滯留時(shí)間，進(jìn)而促使局部或全身的炎癥減少［8］。因此，EC與CB1的結(jié)合所引的ECS激活可以導(dǎo)致動物采食量的增加和肥胖發(fā)生，同時(shí)也和機(jī)體的炎癥發(fā)生有關(guān)。腸肝軸在與ECS介導(dǎo)的肥胖中起到關(guān)鍵作用，這是由于腸道微生物區(qū)系失衡可以引起的腸道屏障受損即腸道通透性增加，導(dǎo)致全身性LPS水平升高，LPS進(jìn)而刺激白色脂肪細(xì)胞和白色脂肪組織產(chǎn)生內(nèi)源性大麻素受體引起ECS的激活從而誘導(dǎo)機(jī)體脂肪的堆積導(dǎo)致肥胖［9］。而ECS的激活會引起一些器官的代謝紊亂，如肝臟中CB1的激活促進(jìn)脂肪生成，從而誘導(dǎo)脂肪堆積，最終導(dǎo)致肝臟脂肪變性［8］。所以腸肝軸中腸道微生物區(qū)系失衡會引起代謝組織和器官中的ECS激活，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，最終引起動物肥胖。

在反芻動物中，肉牛飼料利用率和脂肪沉積與血漿中AEA濃度呈正相關(guān)關(guān)系［10］，這可能是由于ECS促進(jìn)采食量和脂肪沉積的作用。同時(shí)，圍產(chǎn)期奶牛脂肪中的炎癥水平也會提高［11］，因此，在反芻動物中ECS的激活與機(jī)體炎癥發(fā)生也存在聯(lián)系。奶牛在產(chǎn)后通常會出現(xiàn)慢性炎癥，如乳腺炎、子宮內(nèi)膜炎、亞急性瘤胃酸中毒、皺胃移位等有關(guān)。這些炎癥主要與腸道LPS有關(guān)，LPS可激活應(yīng)激信號通路（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激），刺激肝臟脂肪酸的從頭合成，促進(jìn)肝細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，最終導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂和脂肪肝發(fā)生［12］。因此，在反芻動物中，腸肝軸中腸道通透性增加可能與ECS 激活和肝臟脂肪肝的發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。

3 腸道微生物衍生信號（gut microbiota-derived signals）

腸道微生物可通過腸道微生物衍生信號調(diào)節(jié)動物生長代謝，微生物衍生信號物質(zhì)主要有短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）、膽汁酸、甲胺、氨基酸衍生物和 MAMP等。宿主受體有T細(xì)胞樣受體、游離脂肪酸受體（FFAR2/3，GPR109a）和膽汁酸受體等，宿主以此來感知信號物質(zhì)，進(jìn)而調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝與機(jī)體免疫（圖1）。

圖1 腸肝軸調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝和免疫的路徑及關(guān)鍵信號Fig.1 Pathways and key signals of gut-liver axis in regulating nutritional metabolism and immunity

3.1 SCFA的作用

SCFA是瘤胃和腸道微生物發(fā)酵碳水化合物（如抗性淀粉、菊粉、纖維素）時(shí)產(chǎn)生的重要代謝物。SCFA主要含有乙酸、丙酸和丁酸，同時(shí)也有戊酸、異戊酸酯、甲酸鹽和己酸（含量較低，占SCFA總量的5%以下），在小腸（反芻動物主要在瘤胃）上皮吸收和代謝［13］，從而對上皮粘膜起營養(yǎng)作用，還可以通過門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，作為糖異生（丙酸）和脂肪酸從頭合成（乙酸、丁酸）的重要底物。不同的SCFA受體，如游離脂肪酸受體FFAR2（又稱GPR43）、FFAR3（又稱GPR41）以及氫羧酸受體GPR109a（又稱煙酸受體）［14］，存在于神經(jīng)系統(tǒng)和許多代謝組織中，包括肝臟、白色脂肪組織和骨骼肌。因此，腸源型SCFA可作為重要的信號分子，通過腸肝軸在微生物和宿主組織之間進(jìn)行信號傳導(dǎo)，從而影響宿主代謝。近期研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期奶牛白色脂肪和肝臟中SCFA受體在不同階段時(shí)的表達(dá)存在差異，這可能是一種動物自身適應(yīng)圍產(chǎn)期能量需求不斷變化的分子機(jī)制［15-16］。

研究發(fā)現(xiàn)，GPR41介導(dǎo)SCFA促進(jìn)小鼠和牛脂肪組織分泌瘦素來產(chǎn)生飽腹感［17-18］，口服和靜脈注射丙酸可提高綿羊白色脂肪組織中瘦素基因的表達(dá)水平［19］，口服混合SCFA可導(dǎo)致豬血漿瘦素濃度升高［20］。SCFA除了誘導(dǎo)產(chǎn)生飽腹感外，還可經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)流通全身并直接作用于白色脂肪組織、骨骼肌和肝臟等關(guān)鍵代謝組織和器官來影響機(jī)體能量平衡。丙酸可通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活動來增加能量消耗，交感神經(jīng)功能的增強(qiáng)增加了心率和食物誘導(dǎo)性產(chǎn)熱（diet-induced thermogenesis，DIT）［21］。而在野生型和GPR41基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)丙酸激活交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元是由GPR41介導(dǎo)的［22］。

另外，SCFA還具有減少異位脂肪堆積的降脂作用，并通過減少溢出到循環(huán)中的脂質(zhì)來提高胰島素敏感性［23］。例如，豬口服乙酸、丙酸和丁酸的混合物可以降低脂肪生成基因的表達(dá)，增加脂肪酸氧化基因的表達(dá)，進(jìn)而減少肝臟中總脂肪的含量［20］。這些效應(yīng)可能是由于SCFA調(diào)節(jié)肝臟中的關(guān)鍵受體GPR41和GPR43［24］。另外，SCFA可以通過提高腸道屏障中緊密連接蛋白和粘蛋白糖蛋白的表達(dá)，使得腸道對細(xì)菌成分（如LPS）的通透性降低，減少肝臟中LPS的出現(xiàn)［25］，進(jìn)而減少因ECS系統(tǒng)的激活導(dǎo)致的肝臟脂肪代謝紊亂。同時(shí)，動物體內(nèi)SCFA水平可能與日糧中的脂肪含量有關(guān)，低脂和高脂日糧都會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)SCFA顯著地下降，引起腸道微生物區(qū)系紊亂，并導(dǎo)致腸道粘膜損傷［26］。因此，SCFA可以減少動物的采食量和脂肪沉積，對維持動物胃腸道健康和免疫性能有一定有益作用。

3.2 膽汁酸的作用

膽汁酸是由肝臟中的膽固醇通過中性途徑或酸性途徑合成的，中性途徑占膽汁酸合成總量的75%以上。隨后，這些初級膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)與甘氨酸（主要在人類中）或?；撬幔ㄖ饕趪X動物中）結(jié)合，產(chǎn)生甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的膽汁酸。其中大部分的（＞95%）膽汁酸通過腸肝循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中［27］，但還有一定比例的膽汁酸可以繞過肝竇的吸收進(jìn)入體循環(huán)［28］。同時(shí)，有少量甘氨酸和牛磺酸結(jié)合的膽汁酸（＜5%）逃離了腸肝循環(huán)而留在腸道中被腸道微生物代謝或排除體外。

膽汁酸不僅是簡單的酯化劑，而且是強(qiáng)大的信號分子，通過與不同的核激素受體結(jié)合，在腸道和全身水平的代謝和信號通路中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。膽汁酸的受體包括法尼類X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）［29］、 孕 烷 X 受 體（pregnane X receptor）［30］、維生素 D 受體［31］和 T Akeda G 蛋白偶聯(lián)受體5（T akeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）［32］。膽汁酸對于腸道微生物區(qū)系有調(diào)控作用，其可以通過FXR刺激小腸產(chǎn)生Angogenin-1和RNase家族成員4的抗菌劑來調(diào)節(jié)腸道中的細(xì)菌生長和微生態(tài)［33-34］。肝臟FXR通路的激活可以抑制膽汁酸合成，而腸道FXR的激活與代謝疾病密切相關(guān)，如肥胖和肝臟脂肪變性［35-36］。目前，抑制FXR信號通路可以減少小鼠的肥胖和肝臟脂肪變性，但FXR調(diào)節(jié)宿主代謝的確切機(jī)制尚不清楚。

研究表明，F(xiàn)XR敲除小鼠的血清膽汁酸代謝譜與野生型小鼠顯著差異，并且FXR敲除小鼠腸道微生物組成中擬桿菌門顯著增加，厚壁菌門顯著減少，進(jìn)而減少肥胖發(fā)生［37］。另外，通過糞菌移植技術(shù)，分別將飲食誘導(dǎo)肥胖的FXR敲除小鼠和飲食誘導(dǎo)肥胖的野生型小鼠的腸道微生物組轉(zhuǎn)移到無菌野生型小鼠身上，移植FXR敲除小鼠腸道微生物的小鼠脂肪沉積增加較少，表明FXR敲除小鼠的腸道微生物區(qū)系可以降低飲食誘導(dǎo)肥胖的程度［38］。同時(shí)，通過使用抗生素混合物或抗氧化劑Tempol可以通過調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物區(qū)系和腸道膽汁酸譜來抑制腸道FXR信號，進(jìn)而減少小鼠的肥胖和肝臟脂肪變性發(fā)生［35-36］。

3.3 膽堿代謝產(chǎn)物的作用

腸道微生物衍生的膽堿代謝產(chǎn)物三甲胺（trimethylamine，TMA）可以導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟脂類代謝紊亂。在哺乳動物腸道中存在TMA生成菌［39］，腸道微生物群產(chǎn)生的TMA通過門靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟，隨后被含有黃素的單加氧酶氧化形成TMA-N-氧化物（trimethylamine oxide，TMAO），而肉堿（3-羥基-4-N, N, N-三甲基氨基丁酸）可通過同樣的腸道微生物-宿主共代謝途徑增加循環(huán)中TMAO的水平［40］。研究發(fā)現(xiàn)TMAO能促進(jìn)高脂飼喂的小鼠脂肪肝的發(fā)展［41］。在中國成年人流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，體循環(huán)中TMAO水平與非酒精性脂肪肝的發(fā)病率和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［42］。TMAO可以抑制膽汁酸合成關(guān)鍵酶，干擾膽汁酸代謝信號通路，降低總膽汁酸水平，擾亂機(jī)體脂質(zhì)和能量代謝，增加了非酒精性脂肪肝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［43］。

3.4 氨基酸類代謝物的作用

后腸對氨基酸的微生物發(fā)酵可產(chǎn)生多種不同的化合物，包括支鏈脂肪酸、氨、硫化氫、酚類和吲哚類化合物以及胺和多胺［42］，某些氨基酸類代謝物在高濃度時(shí)會引起促炎反應(yīng)［44］，但芳香族氨基酸的代謝物中，如吲哚及其微生物群-宿主共代謝產(chǎn)物（經(jīng)宿主酶修飾的細(xì)菌產(chǎn)物）、吲哚-3-醛或吲哚-3-乳酸，可改善腸屏障功能，減少腸道炎癥，從而降低代謝性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的可能性［45］。另外，近期研究發(fā)現(xiàn)吲哚可以減輕LPS引起的肝臟炎癥，并降低肥胖小鼠的肝臟炎癥的發(fā)生率，因此，將可產(chǎn)生吲哚的細(xì)菌作為益生菌使用，保護(hù)腸道和肝臟健康［46］。

3.5 MAMP的作用

MAMP，包括LPS、肽聚糖、脂磷壁酸、鞭毛蛋白和細(xì)菌核酸（DNA、RNA）等，在正常健康的動物肝臟和體循環(huán)中的保持著較低水平。而較低水平的MAMP不僅對動物健康沒有危害［47］，反而低水平的MAMP對啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及對某些病原體產(chǎn)生持久的免疫力至關(guān)重要。庫普弗細(xì)胞（Kupffer Cell）是肝臟中的巨噬細(xì)胞，能夠捕獲和/或殺死整個(gè)細(xì)菌和MAMP，另外，肝內(nèi)粘膜相關(guān)的T細(xì)胞、肝內(nèi)T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞都具有類似功能［48］，所以肝臟就如同腸道之后的第二道防火墻，在很大程度上阻止MAMP移位到體循環(huán)，從而保護(hù)其他組織免受病菌感染和炎癥刺激。然而，如果腸道屏障被破壞，全身性MAMP水平將升高，甚至導(dǎo)致攝食和代謝紊亂，這種狀態(tài)被稱為代謝性內(nèi)毒素血癥［49］。目前，反芻動物高精飼料飼喂方式容易導(dǎo)致出現(xiàn)瘤胃酸中毒，進(jìn)而引起瘤胃中的革蘭氏陰性菌大量死亡［50］，釋放出大量MAMP，進(jìn)而導(dǎo)致消化道和肝臟等器官出現(xiàn)炎癥，影響動物營養(yǎng)代謝和機(jī)體健康［51-52］。近期研究發(fā)現(xiàn)，奶山羊日糧中瘤胃可降解淀粉的增加，會導(dǎo)致血漿中LPS升高，導(dǎo)致肝功能損傷和乳脂率降低［53］。

4 腸肝軸理論在動物營養(yǎng)調(diào)控中的應(yīng)用

腸道微生物通過腸道衍生化合物沿腸道-肝臟軸進(jìn)行溝通，從而對動物的營養(yǎng)代謝與健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。此外，動物可以重塑腸道微生物區(qū)系，即通過肝臟（膽汁酸、肝源性IgA）以及腸道的分泌功能產(chǎn)生大量抗菌肽來保護(hù)腸道屏障。腸道微生物區(qū)系組成主要受到動物品種、飼糧、管理和環(huán)境因素的影響。其中，改善飼糧營養(yǎng)策略是促進(jìn)胃腸道微生物多樣性、有益細(xì)菌生長和調(diào)節(jié)消化道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的有效措施，進(jìn)而保護(hù)腸道屏障和預(yù)防代謝性疾病。合理的飼糧配置對腸肝軸穩(wěn)態(tài)有重要作用，不僅有利于腸道微生物區(qū)系的平衡，還可以減少反芻動物體內(nèi)MAMP的含量從而保持消化道健康［51-52］。適宜的營養(yǎng)干預(yù)，例如飼喂益生元（抗性淀粉、菊粉型果聚糖、細(xì)胞壁多糖，如阿拉伯木聚糖、殼寡糖）可以直接促進(jìn)特定細(xì)菌的生長，促進(jìn)微生物多樣性，從而利于腸道微生物區(qū)系的穩(wěn)定。此外，飼喂益生菌也是改善胃腸道功能、保護(hù)胃腸道粘膜屏障功能和動物機(jī)體健康的一種有效的方法。一些生物活性化合物（如植物提取物：多酚類、皂苷、兒茶素、黃酮、花青素和酚酸等）可以在瘤胃或后腸通過誘導(dǎo)抗菌作用來調(diào)節(jié)胃腸道微生物的組成和功能，并通過微生物代謝生物活性物質(zhì)來優(yōu)化腸道屏障，改善動物腸道、肝臟和機(jī)體健康。最新研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸可通過改善大鼠的腸道微生物區(qū)系來抑制內(nèi)毒素?cái)⊙Y和全身炎癥反應(yīng)，保持腸肝軸的動態(tài)平衡，進(jìn)而治療動物非酒精性脂肪肝并減少動物肥胖［54］，同時(shí)，熊果酸［55］與咖啡酸［56］都表現(xiàn)出類似的作用機(jī)制來減少動物非酒精性脂肪肝的發(fā)生。

目前，在反芻動物中腸肝軸理論研究相對較少，特別是瘤胃微生態(tài)與肝臟之間的互作關(guān)系仍不明晰。本團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)，桑葉青貯日糧可以提升綿羊的抗氧化和免疫性能，并增加瘤胃中有益菌群的豐度（如雙歧桿菌（Bifidobacterium）、乳酸桿菌（Lactobacillus）和施氏菌（Schistellae）等），并且，這些瘤胃菌群與綿羊機(jī)體抗氧化和免疫指標(biāo)顯著相關(guān)，所以提出瘤胃有益微生物增多可能是桑葉青貯日糧改善綿羊機(jī)體健康的微生物層面機(jī)制［57］。因此，推測反芻動物中可能存在瘤胃-腸-肝軸來調(diào)控機(jī)體代謝和免疫性能，本團(tuán)隊(duì)正在通過體內(nèi)和體外研究來建立反芻動物瘤胃-腸-肝臟理論新體系。在動物實(shí)驗(yàn)層面，正在系統(tǒng)探究營養(yǎng)素介導(dǎo)的瘤胃-腸道微生物和代謝物與肝臟的互作機(jī)制。體外層面，利用綿羊肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，已初步探究出維生素E保護(hù)肝臟氧化損傷的分子機(jī)制［58］，而后續(xù)需要更多研究來探究胃腸道微生物代謝物（如短鏈脂肪酸、三甲胺、吲哚類化合物）對肝臟營養(yǎng)代謝與免疫調(diào)控的影響。

5 小結(jié)與展望

在禁抗的后畜牧業(yè)時(shí)代發(fā)展中，目前益生元或益生菌等物質(zhì)已初步顯現(xiàn)出其替抗優(yōu)勢。其重要生理機(jī)制是，益生元或益生菌可以通過消化道微生態(tài)來調(diào)節(jié)動物營養(yǎng)代謝和免疫功能，進(jìn)而達(dá)到控制動物生長和治療疾病的目的。而腸肝軸理論則是通過消化道微生態(tài)與宿主互作進(jìn)而調(diào)控動物的營養(yǎng)代謝，最終保障動物的健康生長。然而，關(guān)于腸肝軸理論在家畜中的研究并不充分，特別是反芻動物中缺乏瘤胃-腸道-肝臟軸的探究。因此，將本文論述的腸道微生物及其衍生信號的理論應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖和研究是一種新的思路和突破點(diǎn)。例如在畜牧生產(chǎn)和科研中，利用外源膽汁酸調(diào)控腸道微生物區(qū)系以及肝臟功能；利用產(chǎn)生吲哚的微生物降低肥胖動物的肝臟炎癥；圍繞家畜圍產(chǎn)期、斷奶前后、育肥期等不同階段不斷變化營養(yǎng)需求的關(guān)鍵機(jī)制，解析與微生態(tài)-瘤胃-腸道-肝臟軸間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)探究等。相信未來越來越多的腸肝軸理論將應(yīng)用與畜牧業(yè)中動物營養(yǎng)方面，來調(diào)控動物生產(chǎn)和健康，以最終實(shí)現(xiàn)無抗背景下的健康高效養(yǎng)殖，促進(jìn)畜牧業(yè)的綠色可持續(xù)發(fā)展。另外，隨著腸道微生物及其代謝物在調(diào)控人類營養(yǎng)代謝和免疫功能上的潛力逐步被開發(fā)，未來腸肝軸理論有望為人類營養(yǎng)代謝疾病提供更多解決問題的新思路，提供在微生物視角下解決問題的新方法。