柴枳和胃膠囊治療功能性消化不良餐后不適綜合征肝郁脾虛證療效研究

李 芳，魚 濤，郭亞男，牟敬康

(1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003；2.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046)

功能性消化不良(Functional dyspepsia，F(xiàn)D)是指具有消化不良的一組臨床癥狀群，主要表現(xiàn)為上腹部疼痛、燒灼感、餐后上腹部飽脹和早飽，且伴有食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐等，是一種不能完全用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病等來解釋的胃腸疾病，臨床根據(jù)主要癥狀分為上腹痛綜合征、餐后不適綜合征[1]。其中，餐后不適綜合征(Postprandial distress syndrome，PDS)的臨床表現(xiàn)是餐后飽脹不適和早飽感，同時使患者日常活動受到影響，而且每周至少發(fā)作3 d?！断到y(tǒng)常見病功能性消化不良餐后不適綜合征中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)》[2]中將其對應(yīng)為中醫(yī)的“胃痞”“胃脘痛”，餐后不適綜合征對應(yīng)“胃痞”，上腹痛綜合征則對應(yīng)“胃脘痛”。因其發(fā)病機制復(fù)雜，西醫(yī)學還不能完全闡明，治療多采用促胃腸動力藥、抑酸藥、助消化藥及胃黏膜保護劑等，但療效不穩(wěn)定，病情易反復(fù)。本研究擬探討柴枳和胃膠囊在本病治療中的作用，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇功能性消化不良餐后不適綜合征肝郁脾虛證患者30例，病例收集時間為2021年11月至2022年4月。將患者隨機分為試驗組、安慰劑組，每組15例；在研究期間試驗組脫落1例，最終納入統(tǒng)計分析患者為14例，全部數(shù)據(jù)錄入并經(jīng)審核后，進行揭盲。試驗組：女13例，男2例；年齡22～50歲，平均(32.93±9.85)歲。安慰劑組：女8例，男7例；年齡24～55歲，平均(32.93±9.34)歲。患者對本研究內(nèi)容知情同意，簽署知情同意書，并愿意接受相應(yīng)治療。兩組患者在性別、年齡比較上，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]《中醫(yī)內(nèi)科學》[4]《中醫(yī)消化病診療指南》[5]制定胃痞中醫(yī)診斷標準及肝郁脾虛證診斷標準；符合功能性消化不良餐后不適綜合征的西醫(yī)診斷標準。排除標準：伴有嚴重的主要臟器疾病者，如心功能衰竭、肝功能衰竭、腎功能衰竭、嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重的血液系統(tǒng)疾病及腫瘤者；有消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變者，如胃黏膜病理學診斷為胃黏膜萎縮、重度異型增生或病理學診斷懷疑惡變者；有影響到消化道動力的全身性疾病，如甲狀腺功能亢進、2型糖尿病、貧血者；需要長期使用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、消化道黏膜保護劑、止瀉劑、促動力劑、菌群調(diào)節(jié)劑等藥物并可能影響胃腸道功能者；有藥物、食物過敏史者；孕婦、哺乳期婦女；有精神疾病者；正在參加其他臨床試驗的受試者。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗組：給予柴枳和胃膠囊(規(guī)格0.4 g/粒)，口服，5粒/次，3 次/d。柴枳和胃膠囊藥物組成：柴胡、陳皮、半夏、厚樸各12 g，白芍、白術(shù)各20 g，生山楂30 g，枳實、茯苓、黨參各15 g，炙甘草6 g。

1.2.2 安慰劑組：柴枳和胃模擬膠囊(規(guī)格0.4 g/粒)，口服5粒/次，3 次/d。安慰劑膠囊填充物為淀粉，膠囊殼為明膠。安慰劑的質(zhì)量標準和檢測方法與試驗藥物一致，質(zhì)量檢驗符合擬定的質(zhì)量標準，制劑備案號(陜藥制備字Z2021009100)。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標 ①功能性消化不良餐后不適綜合征臨床癥狀治療應(yīng)答率：受試者按照視覺模擬評分量表(Visual Analogue Score，VAS)在一根首尾分別標記為“0為無癥狀或無不適感覺”“ 10為極度嚴重或極度不適”的10 cm直尺上指出自己不適度；通過VAS日記卡每日記錄功能性消化不良餐后不適綜合征主要癥狀(餐后飽脹不適、早飽感)的VAS評分；根據(jù)日記卡內(nèi)容評價近1周這兩項癥狀的平均積分,若治療2周后癥狀積分下降率≥50%記為應(yīng)答。具體計算公式:VAS 周積分=(1周內(nèi)餐后飽脹不適VAS總分+1周內(nèi)早飽感VAS總分)÷7；VAS積分下降率=[(治療前VAS總積分-治療后VAS總積分)÷治療前VAS總積分]×100%。②功能性消化不良餐后不適綜合征VAS評分標準：讓患者對胃脹、胃痛、惡心、打嗝、燒心、反酸、腹部脹氣(下腹部)、腹痛(下腹部)、排便不暢感及其他消化道癥狀按照VAS直尺法量化評分；受試者在日記卡中記錄當天發(fā)作的功能性消化不良各癥狀VAS值；研究者將受試者日記卡記錄1周的VAS評分進行平均值計算，并將平均值作為本周該癥狀強度評分；治療2周后VAS評分下降率≥50%評定為消失，消失率=(該癥狀消失例數(shù)/存在該癥狀總例數(shù))×100%。③疾病總體有效應(yīng)答評價：采用7點Likert總體評價量表進行評價，詢問患者如下問題“在過去的1周內(nèi)，您的消化不良癥狀與治療前相比緩解程度如何？”并按癥狀明顯改善、癥狀改善、癥狀輕微改善、沒有變化、癥狀輕微加重、癥狀加重、癥狀明顯加重，依次計1～7分；在治療周期結(jié)束的時點,將“癥狀明顯改善”“癥狀改善”評定為治療有應(yīng)答,將“癥狀輕微改善”“沒有變化”“癥狀輕微加重”“癥狀加重”“癥狀明顯加重”評定為治療無應(yīng)答。④尼平消化不良生存質(zhì)量指數(shù)(Nepean Dyspepsia Index，NDI)評分，治療前后各檢測1次。⑤焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HAD)評分：治療前后各檢測1次。⑥血漿胃動素(Motilin，MTL)：患者于治療前后分別在清晨空腹靜息狀態(tài)下，采集靜脈血3 ml，將采集的血漿進行離心分離，放置于-80 ℃冰箱保存，統(tǒng)一采用放射免疫法檢測，于治療前后分別檢測1次。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析。所有的統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗，可信區(qū)間采用95%的可信度，定量指標以“均數(shù)±標準差”、中位數(shù)、最小值、最大值描述采用t檢驗；分類指標采用[例(%)]描述，采用卡方檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀治療應(yīng)答比較 見表1。治療后，試驗組應(yīng)答率為92.86%高于安慰劑組的應(yīng)答率33.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀治療應(yīng)答比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后功能性消化不良餐后不適綜合征單項癥狀VAS消失率比較 見表2。治療后，試驗組患者胃脹、胃痛、惡心、打嗝、腹脹、腹痛、排便不暢的消失率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他癥狀的消失率組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者VAS單項癥狀消失率比較(%)

2.3 兩組患者疾病總體有效應(yīng)答比較 見表3。治療后，試驗組疾病總體有效應(yīng)答率為85.71%，高于安慰劑組的40.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者疾病總體有效應(yīng)答比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后NDI評分比較 治療前，試驗組NDI評分(21.57±9.30)分、安慰劑組(21.67±14.53)分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組NDI評分均降低，試驗組為(15.50±6.17)分低于安慰劑組的(22.00±8.98)分，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者治療前后HAD評分比較 見表4。治療后試驗組HAD評分降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑組治療前后HAD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組患者治療前后HAD評分比較

2.6 兩組患者治療前后胃動素檢測水平比較 治療前試驗組胃動素(493.94±330.51)pg/ml，治療后試驗組胃動素(574.30±383.00)pg/ml明顯升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

功能性消化不良餐后不適綜合征屬于中醫(yī)學“胃痞”“胃脘痛”范疇，病位在胃，與肝、脾等臟關(guān)系密切，中醫(yī)認為本病主要由感受外邪、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、體虛久病等原因所致。從病因來看，無論虛實，皆可導(dǎo)致脾胃損傷，邪氣困阻，脾不升清，胃不降濁使得中焦氣機壅滯，導(dǎo)致本病。中醫(yī)對FD的治療以調(diào)理氣機，固護脾胃，健脾理氣為基本大法。中醫(yī)藥治療FD有較好的臨床療效，中藥方劑、針刺治療等都具有較好的療效。有研究報道，黃芪香砂六君子湯治療FD可顯著提高臨床療效并提高HP根除率，改善臨床癥狀、胃腸動力、胃腸激素水平，減少FD、HP復(fù)發(fā)率[6]。有研究認為六君子湯加減不僅可緩解FD患者的臨床癥狀，還可減少患者不良反應(yīng)，提高治療效果[7]。三仁湯加減聯(lián)合四聯(lián)療法可顯著提高脾胃濕熱型HP陽性FD患者的治療效果[8]。有研究認為，香砂六君子湯聯(lián)合針刺療法對改善FD脾胃氣虛證患者的焦慮抑郁狀態(tài)效果較好，其作用機制可能與升高血漿 MOT 水平，降低血清 GAS 水平有關(guān)[9]。有研究認為，針刺聯(lián)合柴胡舒肝丸能改善FD肝胃不和證患者生活質(zhì)量[10]。目前，多項研究表明中醫(yī)藥可通過改變胃腸激素水平，改善胃腸道動力而發(fā)揮治療FD作用。有研究報道，半夏瀉心湯聯(lián)合莫沙比利治療FD，通過增加胃動素釋放，改善患者臨床癥狀，提高臨床療效[11]。有研究認為，柴胡疏肝散治療肝胃不和型FD能顯著調(diào)節(jié)患者胃腸激素水平[12]。研究認為，香砂六君子湯能下調(diào)功能性消化不良餐后不適綜合征模型大鼠十二指腸TRPV1、5-HT表達水平，緩解胃高敏狀態(tài)[13]。還有研究認為，C型鈉尿肽、神經(jīng)遞質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF這兩種神經(jīng)遞質(zhì)與胃腸運動功能關(guān)系密切[14]。單味中藥對胃腸激素同樣具有調(diào)節(jié)作用，有研究通過枳實對FD大鼠胃排空功能MTL、VIP等相關(guān)胃腸激素影響的觀察，發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用枳實對改善FD大鼠胃動力障礙具有積極作用[15]。不僅如此，中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)情緒的輔助治療也可改善胃腸動力，治療FD。有研究認為，四逆散在FD伴抑郁的治療中可有效緩解抑郁情緒，改善不良反應(yīng)，提高治療效果[16]。展立芬等[17]采用健脾和胃，調(diào)養(yǎng)心神治療FD，以八脈交會穴之內(nèi)關(guān)、公孫為主穴，配合腹部腧穴、百會，以及中藥治療，取得較好療效。

柴枳和胃膠囊原方是我院已故國家級名老中醫(yī)張振中主任醫(yī)師治療FD的經(jīng)典驗方，該方在四逆散合六君子湯加減的基礎(chǔ)上化裁而成。四逆散疏肝解郁，六君子湯主治脾虛兼痰濕證，多年的臨床實踐表明二方合用治療FD療效較好[18]。同時，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實四逆散合六君子湯具有促進胃動力，鎮(zhèn)靜，止痛，提高人體痛閾的作用[19]。本研究主要從視覺模擬評分量表、7點Likert總體評價量表、尼平消化不良生存質(zhì)量指數(shù)評分、焦慮抑郁量表評分以及血漿胃動素方面評價柴枳和胃膠囊治療FD肝郁脾虛證患者的臨床療效，討論其相關(guān)機制。FD的發(fā)病與精神心理因素密切相關(guān)，單憑醫(yī)生評價很容易錯估治療效果，因此本研究采用VAS量表，由患者對疾病總體好轉(zhuǎn)程度進行自我評價，判斷FD病情嚴重程度及評價中藥治療效果。從本研究結(jié)果來看，柴枳和胃膠囊能明顯緩解總體癥狀，使患者更愿意積極地接受治療，且能明顯改善肝郁脾虛的典型癥狀。尼平消化不良生存質(zhì)量指數(shù)評分是具有高信度及效度的生活質(zhì)量評價量表，已有研究證實FD患者的此量表評分顯著高于正常人，表示其生活質(zhì)量明顯下降[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，柴枳和胃膠囊的治療機制可能是通過改變血清神經(jīng)遞質(zhì)含量實現(xiàn)。

綜上所述，柴枳和胃膠囊治療功能性消化不良餐后不適綜合征肝郁脾虛證療效較好，能明顯改善患者PDS癥狀，尤其在改善胃脹、腹脹、打嗝方面療效較好，且能降低NDI、HAD評分，減輕患者焦慮抑郁狀態(tài)，改善患者生活質(zhì)量，且藥物安全性較好。