疏肝理脾方治療冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)療效研究

程銘威，靳利利，史振羽，余偉清

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.廣東省第二中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510095)

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(Percutaneous coronary intervention，PCI)已成為冠心病的重要治療手段，其被證實可重建血運循環(huán)，解除冠狀動脈狹窄，改善心肌灌注，但術(shù)后約40%患者合并有焦慮、抑郁等精神問題，與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、炎癥因子水平異常和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)介導(dǎo)的血小板聚集等有關(guān)[1-3]。目前PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)主要采用冠心病二級預(yù)防聯(lián)合精神類藥物治療、心理輔導(dǎo)，但部分抗焦慮抑郁的西藥易產(chǎn)生臨床耐受，甚至增加心血管不良事件發(fā)生率。近年來，臨床已證實中醫(yī)藥在改善冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)患者心理狀態(tài)、提高生活質(zhì)量等方面具有較好療效，充分顯示了中醫(yī)藥具有多靶點、多層次、多方位的調(diào)節(jié)優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)認為，本病屬“胸痹”“郁證”等范疇，病機具有虛實之分，肝氣郁滯、血脈瘀阻為實，氣血虧虛、心脈心神失養(yǎng)為虛，病位在于心、肝、脾、腎，多見于心、肝、脾失調(diào)，治療應(yīng)以疏肝健脾、寧心安神為原則，根據(jù)五臟虛損情況酌情輔以補益五臟藥物[4]。疏肝理脾方為疏肝解郁、補脾健胃、寧心安神之法，前期雖有初步研究顯示其可改善大腸癌術(shù)后肝郁脾虛證患者不良情緒，增強免疫功能，但鮮有報道分析其對冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)患者血清BDNF、5-HT水平的影響[5]。為此，本研究設(shè)計并完成了該項前瞻性隨機對照試驗，旨在分析疏肝理脾方的可能作用機制，為本病臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2020年10月收治的冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)患者120例，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組：男41例，女19例；年齡18～64歲，平均(52.20±8.80)歲；體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)為20.00～25.00 kg/m2，平均(23.47±1.52)kg/m2；高血壓病史34例，糖尿病病史26例；置入支架數(shù)目<2枚32例，置入支架數(shù)目≥2枚28例。觀察組：男44例，女16例；年齡20～65歲，平均(52.70±8.95)歲；BMI為20.00～26.00 kg/m2，平均(23.86±1.60)kg/m2；高血壓病史32例，糖尿病病史22例；置入支架數(shù)目<2枚34例，置入支架數(shù)目≥2枚26例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》[6]和《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)手術(shù)前后抑郁和(或)焦慮中醫(yī)診療專家共識》[7]，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病防治指南》[8]和《精神病學(xué)》[9]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；PCI術(shù)后血流動力學(xué)穩(wěn)定；PCI術(shù)后漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)評分≥14分且<29分；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)評分≥17分且<24分；臨床基本資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次接受PCI治療；PCI術(shù)前已確診為焦慮癥、抑郁癥或有精神疾病家族史及其他嚴重精神疾??；合并心源性休克、急性心肌梗死、嚴重心律失常、嚴重心功能不全、心肌病、心肌炎及安裝心臟起搏器者；合并肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病等嚴重肺部疾病者；合并腦梗死、腦出血等嚴重腦部血管疾病者；嚴重肝腎功能損害者；合并惡性腫瘤等其他影響預(yù)后的惡性疾病者；因意識障礙、言語障礙、認知障礙等情況難以配合本研究者；酒精或阿片類藥物依賴者。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會論證通過。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：根據(jù)《冠心病合理用藥指南(第2版)》[10]給予患者常規(guī)西藥治療，包括予阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集，予阿托伐他汀10 mg/d調(diào)脂穩(wěn)斑，予氟哌噻噸美利曲辛片(規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg)口服抗焦慮抑郁，1片/次，2次/d。

1.2.2 觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上采用疏肝理脾方進行治療。組方：芍藥、黨參各20 g，柴胡、白術(shù)、陳皮、川芎各15 g，香附、枳實各10 g，甘草5 g。辨證加減：胸悶者加郁金、素馨花各15 g，薤白10 g；失眠者加酸棗仁15 g，遠志10 g；納差者加炒麥芽45 g，炒稻芽30 g，山楂15 g；血瘀者加赤芍15 g，桃仁10 g；肝火旺者加夏枯草15 g，菊花10 g；心火亢盛者加龍齒30 g，黃連5 g；腎陽虛者加杜仲、桑寄生各15 g；腎陰虛者加墨旱蓮、女貞子各15 g；脾陽虛者加干姜6 g，肉桂5 g；脾陰虛者加黨參15 g。1劑/d，水煎煮，取汁200 ml，分早晚各100 ml口服。兩組連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo) HAMA評分和HAMD評分[7]：記錄兩組治療前后HAMA評分和HAMD評分。血清學(xué)指標(biāo)：分別于患者治療前后采集晨起空腹靜脈血3 ml，2000 r/min，離心15 min，取血清，采用ELX800多功能酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)、脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)、皮質(zhì)醇(Cortisol，Cor)、BDNF、5-HT水平，試劑盒由廣州格瑞林生物科技有限公司提供；采用免疫比濁法測定血清超敏C反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒由美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司提供。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后HAMA評分、HAMD評分減分率判定臨床療效。痊愈為減分率≥80%；顯效為減分率≥50%且<80%；有效為減分率≥30%且<50%；無效為減分率<30%?？傆行?[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1、2。治療后，觀察組患者焦慮、抑郁狀態(tài)的總有效率分別為90.00%、93.33%，高于對照組的75.00%、80.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者焦慮狀態(tài)療效比較[例(%)]

表2 兩組患者抑郁狀態(tài)療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分比較 見表3。治療后，兩組患者HAMA評分、HAMD評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后HAMA、HAMD評分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 見表4。治療后，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后血清LXA4、MPO、Cor水平比較 見表5。治療后，兩組患者血清LXA4、MPO、Cor水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血清LXA4、MPO、Cor水平比較

2.5 兩組患者治療前后血清BDNF、5-HT比較 見表6。治療后，兩組患者血清BDNF、5-HT水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后血清BDNF、5-HT比較(ng/ml)

3 討 論

冠心病PCI術(shù)后伴發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能與激活炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、血小板功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙及遺傳、行為因素等有關(guān)[11-12]。目前該病治療措施較多，但常規(guī)西藥多從阻斷某一局部病理環(huán)節(jié)著手，臨床應(yīng)用過程具有局限性和片面性，無法獲得較好效果。氟哌噻噸美利曲辛雖已被臨床證實可同時調(diào)節(jié)多巴胺、5-HT、腎上腺素、去甲腎上腺素等多種神經(jīng)遞質(zhì)，增加單胺傳導(dǎo)，緩解焦慮抑郁癥狀，改善心功能，降低短期惡性心血管事件發(fā)生率，但長期單獨使用療效欠佳，不良反應(yīng)明顯，難以達到預(yù)期療效。

中醫(yī)學(xué)認為，冠心病PCI術(shù)后伴焦慮抑郁狀態(tài)屬于“胸痹”“郁證”等范疇，而胸痹與郁證兩者之間相互影響，初期以肝氣郁滯、痰濁瘀阻等實證為主，日久氣機逆亂，耗傷氣血，多出現(xiàn)虛實夾雜之證，病位在心、肝、脾、腎，以心、肝、脾失調(diào)最為常見[13]。肝失疏泄，氣機郁滯，五臟功能失調(diào)；肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾，肝脾失和，氣郁日久化火，引心肝火旺；憂思傷心脾，氣血日消，致心脾兩虛；肝郁化火，上擾心神，久病郁火傷陰，腎陰虧虛，引心腎陰虛或陰虛火旺。中醫(yī)治療本病常以疏肝健脾，寧心安神為主，根據(jù)五臟虛損情況，酌情加用補益五臟藥物。疏肝理脾方以柴胡疏肝散為基礎(chǔ)方加減而成，方中柴胡是治療肝郁氣滯之要藥，調(diào)達肝氣，疏肝解郁，行氣止痛，為君藥。香附有“氣病之總司，女科之主帥”的美譽，解郁止痛，調(diào)氣中之血；川芎活血行氣，疏血中之氣；黨參味甘，性平，補益脾胃之氣；白術(shù)味苦，性平，補脾益氣，燥濕利水，固表止汗；四藥共為臣藥，共奏疏肝理脾之效。枳實、芍藥、陳皮理氣行滯，緩急止痛，共為佐藥；甘草，補脾益氣，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥相伍，具有疏肝解郁，補脾健胃，寧心安神之效。

本研究中，觀察組焦慮、抑郁狀態(tài)總有效率高于對照組，提示疏肝理脾方聯(lián)合西藥治療冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)臨床療效較好。童偉隆等[14]研究報道柴胡疏肝散加減治療抑郁癥療效較好，側(cè)面證實本結(jié)論。疏肝理脾方以柴胡疏肝散為基礎(chǔ)方辨證加減，通補開合，寓疏于補，周密有度，標(biāo)本兼顧，諸藥協(xié)同增效，與病因病機吻合，臨床療效較好；而聯(lián)合西藥氟哌噻噸美利曲辛，可提高臨床療效，共奏疏肝理氣健脾之功效，祛邪而不傷正，扶正而不留邪。

本研究中，觀察組治療后HAMA、HAMD評分低于對照組，提示疏肝理脾方聯(lián)合西藥能有效改善患者焦慮抑郁狀態(tài)。叢夢雨等[15]研究報道疏肝理脾類方，如柴胡疏肝散等配伍原則為調(diào)和肝脾，主要選用入肝經(jīng)的白芍、柴胡配伍枳實等入脾經(jīng)的藥味組成，以肝、胃、腸等器官為抗抑郁的主要作用部位，而療效在于腦，與色氨酸代謝的肝-腸-腦軸理論一致，故認為疏肝理脾類方可通過調(diào)控色氨酸代謝而起到改善抑郁的作用，其中白芍、陳皮、枳殼、枳實是方中調(diào)控色氨酸代謝的抗抑郁活性組分主要來源。疏肝理脾方可能通過影響色氨酸代謝發(fā)揮改善患者焦慮抑郁狀態(tài)的作用，具體作用機制仍需今后深入研究。

本研究中，觀察組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、LXA4、MPO、Cor均低于對照組，BDNF、5-HT高于對照組，提示疏肝理脾方聯(lián)合西藥可有效減輕患者炎癥反應(yīng)和心理應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)血清BDNF、5-HT水平。研究顯示，炎癥反應(yīng)是冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，通常外周免疫炎癥反應(yīng)激活可通過上調(diào)血清素周轉(zhuǎn)率、氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、突觸可塑性下降，致使情緒和行為發(fā)生改變，其中hs-CRP、TNF-α、IL-6、LXA4、MPO、Cor與冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生密切相關(guān)[16]。BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的主要成員，已被臨床認為與抑郁癥有一定關(guān)系，可能與BDNF水平減低或結(jié)構(gòu)、功能欠缺，引發(fā)神經(jīng)可塑性改變有關(guān)；而隨著冠心病PCI術(shù)后抑郁程度的加重，血清BDNF水平呈降低態(tài)勢，且與HAMD評分呈負相關(guān)，提示BDNF降低可在一定程度上反映抑郁癥嚴重程度[17]。5-HT是精神疾病發(fā)病的重要因素，通常5-HT活性降低可能會誘發(fā)焦慮、抑郁等精神問題，推測與其合成不足和運輸障礙致使其受體作用降低有關(guān)。而柴胡疏肝散可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)可塑性、氧化應(yīng)激、細胞因子、能量代謝等方面來發(fā)揮改善患者焦慮抑郁狀態(tài)作用[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡主要成分包括柴胡皂苷和黃酮類等，可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路發(fā)揮抗焦慮抑郁作用。芍藥通過p53信號通路調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，并通過作用于腫瘤壞死因子信號通路，抑制神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮抗焦慮抑郁作用。香附醇提物乙酸乙酯萃取部位及正丁醇萃取部位可通過提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、多巴胺含量而發(fā)揮抗抑郁作用；川芎乙醇提取物具有抗炎作用，川芎揮發(fā)油通過提高前額葉、紋狀體去甲腎上腺素含量和海馬區(qū)多巴胺含量而發(fā)揮抗抑郁作用；枳實可通過提高海馬糖皮質(zhì)激素受體mRNA表達，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進，參與提高神經(jīng)遞質(zhì)類表達和釋放，上調(diào)海馬及皮質(zhì)BDNF mRNA表達等機制發(fā)揮抗焦慮抑郁作用；黨參、白術(shù)、陳皮、甘草對多種炎癥因子和致炎因子均具有明顯影響[19-20]。筆者推測，疏肝理脾方可通過改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，上調(diào)BDNF、5-HT表達水平，調(diào)節(jié)機體應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動，促進成年腦神經(jīng)元再生，從而發(fā)揮抗焦慮抑郁作用，其機制尚需深入研究。

綜上所述，疏肝理脾方治療冠心病PCI術(shù)后焦慮抑郁狀態(tài)療效較好，可有效減輕患者機體應(yīng)激反應(yīng)，緩解機體炎癥反應(yīng)，提高血清BDNF、5-HT水平。但考慮本研究中選取病例數(shù)偏少，觀察時間較短，未分析不良反應(yīng)及遠期療效，仍需深入研究。