基于CT影像組學(xué)模型預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)

翟天童，尹平，孫超，洪楠

北京大學(xué)人民醫(yī)院放射科，北京 100044；*通信作者 洪楠 hongnan@pkuph.edu.cn

骨巨細(xì)胞瘤約占原發(fā)骨腫瘤的15%[1]，可發(fā)生惡變。2020年世界衛(wèi)生組織骨與軟組織腫瘤分類中，將骨巨細(xì)胞瘤歸類為交界性腫瘤[2]。骨巨細(xì)胞瘤的治療方式以手術(shù)為主，包括病灶內(nèi)刮除、廣泛切除以及聯(lián)合放療等。術(shù)前預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)幾率有助于對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者給出更合理的治療建議[3]。

影像組學(xué)是將保存有腫瘤病理生理及基因表達(dá)信息的數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維數(shù)據(jù)，從醫(yī)學(xué)圖像中提取和篩選大量的定量數(shù)據(jù)，用以構(gòu)建預(yù)測性模型，協(xié)助診斷、療效評估，腫瘤分級、預(yù)后、預(yù)測治療反應(yīng)及術(shù)后復(fù)發(fā)等[4]。本研究擬建立一個(gè)基于術(shù)前CT圖像影像特征的組學(xué)模型，預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤3年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2007年2月—2018年5月北京大學(xué)人民醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的95例骨巨細(xì)胞瘤患者，通過查詢患者就診記錄及電話隨訪獲取非本地復(fù)查患者的影像學(xué)檢查結(jié)果，證實(shí)患者自發(fā)病以來3年有/無復(fù)發(fā)。按3∶1將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組71例和測試組24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①采集樣本均為我院手術(shù)病理證實(shí)的骨巨細(xì)胞瘤患者；②每例患者術(shù)前在我院行CT檢查，并選用最初的CT圖像序列進(jìn)行圖像分割及數(shù)據(jù)分析；③隨訪3年及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者3年內(nèi)因其他原因死亡或失訪；②術(shù)前CT檢查存在手術(shù)治療、聯(lián)合治療后（如地諾單抗）等干擾因素。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號：2020PHB293-01），豁免患者知情同意。

1.2 儀器與方法 所有患者術(shù)前均行CT檢查，使用儀器：Philips Brilliance iCT 256層螺旋CT，管電壓100/120 kVp，有效管電流由程序設(shè)置根據(jù)患者體型自動(dòng)選擇，范圍約100~500 mA，層厚1 mm；GE Lightspeed VCT 64層螺旋CT，管電壓100/120 kVp，有效管電流由程序設(shè)置根據(jù)患者體型自動(dòng)選擇，范圍約100~500 mA，層厚1 mm；均采用骨及軟組織算法重建。

1.3 感興趣區(qū)（ROI）分割 本研究納入樣本采用2種不同的CT設(shè)備，首先對圖像進(jìn)行重新采樣及灰度標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理工作，然后由2名具有10年閱片經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用ITK-snap 3.8（www.itksnap.org）進(jìn)行逐層手動(dòng)分割。首先隨機(jī)抽取20例患者，分別由2名醫(yī)師同時(shí)進(jìn)行ROI分割，根據(jù)這20例CT提取的特征計(jì)算觀察者組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），ICC>0.8為一致性良好。通過一致性檢驗(yàn)后，由醫(yī)師1對剩余75例CT進(jìn)行勾畫。以上圖像分割過程均由1名具有20年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師指導(dǎo)進(jìn)行。

1.4 影像組學(xué)特征提取、篩選與影像組學(xué)模型建立及評估 設(shè)備1采集圖像39例，設(shè)備2采集圖像56例。劉濤等[5]研究表明體素大小對CT影像組學(xué)特征有很大影響，因此圖像預(yù)處理工作是保證特征穩(wěn)定性的良好方法。采用MITKwokbench平臺（GE）進(jìn)行圖像預(yù)處理工作并提取影像組學(xué)特征。使用Launch IPMs軟件（GE）對全部提取的組學(xué)特征進(jìn)行篩選及模型建立。為避免影像組學(xué)標(biāo)簽過擬合，采用下列算法進(jìn)行特征降維：首先篩選出ICC>0.8的可復(fù)性高的組學(xué)特征，納入Spearman相關(guān)分析算法進(jìn)行初次降維；其次選擇最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法及梯度提升迭代決策樹（gradient boosting decision tree，GBDT）進(jìn)行再次降維。將最終篩選出的影像組學(xué)特征，計(jì)算影像組學(xué)特征系數(shù)。使用邏輯回歸（logistic regression，LR）及隨機(jī)森林（random forests，RF）建立預(yù)測模型，得出受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）和準(zhǔn)確度評價(jià)模型的效能；運(yùn)用測試組患者的數(shù)據(jù)對預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。用Spearman相關(guān)分析計(jì)算特征與特征之間的相關(guān)系數(shù)。采用ICC評價(jià)2位醫(yī)師手動(dòng)勾畫ROI的一致性；繪制ROC曲線對模型的效能進(jìn)行評估，并計(jì)算AUC、準(zhǔn)確度、敏感度和特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者病例資料 95例骨巨細(xì)胞瘤患者中，男46例，女49例；年齡15~75歲，中位年齡32（25，42）歲。發(fā)病部位：脊柱7例，骨盆含骶骨36例，四肢長骨48例，肋骨1例，鼻竇1例，距骨1例，骰骨1例。復(fù)發(fā)27例，無復(fù)發(fā)68例。95例中，采取病變刮除11例，廣泛/根治切除84例。復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者性別、發(fā)病部位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.931、10.780，P<0.05）。

2.2 影像組學(xué)特征提取及篩選 2位醫(yī)師手動(dòng)勾畫的ROI的ICC為0.8~0.9，使用醫(yī)學(xué)影像交互包，導(dǎo)入95例CT的原始圖像及對應(yīng)的ROI文件進(jìn)行特征提取，共提取出1 316個(gè)影像組學(xué)特征。首先用Spearman相關(guān)性分析方法計(jì)算特征與特征之間的相關(guān)系數(shù)，篩選條件為0.7，經(jīng)第1次篩選得到160個(gè)影像組學(xué)特征。采用LASSO算法進(jìn)行2次篩選，保留34個(gè)重要特征；最終通過GBDT算法對所獲特征進(jìn)行最終篩選，共獲得12個(gè)影像組學(xué)特征，包括2大類，3個(gè)一階特征，9個(gè)灰度相關(guān)特征（表1、圖1）。

圖1 影像組學(xué)特征篩選流程。訓(xùn)練組（A）及測試組（B）通過相關(guān)性分析算法進(jìn)行特征降維的熱圖，圖中顯示所篩特征的相關(guān)性強(qiáng)弱；經(jīng)LASSO模型算法進(jìn)行再次降維的路徑圖（C）與均方誤差（D），在最佳a(bǔ)lpha值0.031時(shí)篩取34個(gè)特征；訓(xùn)練組（E）及測試組（F）經(jīng)GBDT算法進(jìn)行特征降維的熱圖

表1 篩選后用于建模的組學(xué)特征

2.3 模型結(jié)果對比 本研究結(jié)果顯示，訓(xùn)練組中，LR的AUC為0.962，準(zhǔn)確度為0.892；測試組中，LR的AUC為0.924，準(zhǔn)確度為0.824，見表2。

表2 影像組學(xué)模型結(jié)果

3 討論

在傳統(tǒng)影像學(xué)與影像組學(xué)研究中，骨巨細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷已有成熟的體系，但關(guān)于預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的研究較少。本研究基于CT影像學(xué)標(biāo)簽建立了獨(dú)立的預(yù)測模型，如果可以預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)概率，將有助于選擇最優(yōu)治療及隨訪方案。

3.1 影像組學(xué)概述 影像組學(xué)可以通過不同信號強(qiáng)度的成像體素的空間排列評估腫瘤的異質(zhì)性，從而產(chǎn)生定量信息，用于協(xié)助腫瘤的診斷和治療[6]。近年對影像組學(xué)在臨床中應(yīng)用的研究非常廣泛。夏婷等[7]通過提取術(shù)前動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)特征并構(gòu)建了關(guān)于腫瘤病理分級的預(yù)測模型，效能良好。梁翠珊等[8]構(gòu)建術(shù)前影像組學(xué)模型預(yù)測結(jié)直腸癌的淋巴血管侵犯具有較好的效能，并且結(jié)合臨床因子后使得組學(xué)模型的效能進(jìn)一步提升。上述研究表明通過影像組學(xué)構(gòu)建模型無論是獨(dú)立應(yīng)用或與臨床結(jié)合，均有深遠(yuǎn)的探索意義。但通過影像組學(xué)預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的研究鮮有報(bào)道。由此可見通過影像組學(xué)預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)具有一定的臨床需求，且具有可行性。盡管各地區(qū)的CT設(shè)備及掃描技術(shù)很難完全一致，導(dǎo)致各地區(qū)掃描圖像中存在技術(shù)相關(guān)的異質(zhì)性（噪聲和偽影）[9]，但部分研究發(fā)現(xiàn)在CT紋理特征具有較高異質(zhì)性的前提下，基于CT的放射組學(xué)分析的差異性不大[10-12]。Yin等[13]對骨盆軟骨肉瘤進(jìn)行影像組學(xué)回顧性研究，結(jié)果證實(shí)基于mpMRI影像組學(xué)特征在預(yù)測骨盆軟骨肉瘤早期復(fù)發(fā)方面具有良好的表現(xiàn)；Wang等[3]的研究顯示基于CT影像組學(xué)特征預(yù)測脊柱骨巨細(xì)胞瘤的早期復(fù)發(fā)具有良好的表現(xiàn)。

3.2 影像組學(xué)特征分析 從篩選的幾個(gè)特征中，一階直方圖特征包含均值和偏度，反映了圖像的異質(zhì)性。而紋理特征則包含了灰度尺寸區(qū)域矩陣（GLSZM）、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度級運(yùn)行長度矩陣（GLRLM）、灰度依賴性矩陣（GLDM）。從定義來看，GLDM量化了圖像中的灰度依賴性，它定義為依賴于中心體素的特定距離內(nèi)連接體素的數(shù)量。GLSZM量化了圖像中的灰度區(qū)域，定義為具有相同灰度強(qiáng)度的連接體素的數(shù)量。GLCM是高級紋理特征，是建立在預(yù)估圖像的二階組合條件概率密度基礎(chǔ)上的方法。GLRLM是基于GLCM某一像素值沿某一方向游行的長度所組成的矩陣[14]。上述紋理分析的一個(gè)缺點(diǎn)是特征的提取僅能依賴計(jì)算機(jī)算法。盡管如此，腫瘤的紋理可以顯示腫瘤的異質(zhì)性，這與腫瘤潛在的生物學(xué)行為相關(guān)，而影像組學(xué)分析則或許可以提供這一相關(guān)性的線索。

3.3 影像組學(xué)模型效能 本研究采用LR及RF模型。影像組學(xué)在腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)測研究中已經(jīng)有很多研究，并通過不同的模型分別驗(yàn)證了影像組學(xué)特征的效能。既往研究顯示LR和RF模型對于小樣本數(shù)據(jù)有很好的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，并且得到廣泛應(yīng)用[15-16]。但RF存在一定的過擬合問題。Yin等[15]通過術(shù)前影像組學(xué)特征、預(yù)測骨盆腫瘤的良惡性研究中，對比了多種模型的效能，結(jié)果顯示LR的結(jié)果更優(yōu)于RF。目前使用影像組學(xué)預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的研究較為廣泛，但針對骨巨細(xì)胞瘤的研究較少[3]。盡管Wang等[3]的研究顯示影像組學(xué)預(yù)測脊柱骨巨細(xì)胞瘤的早期復(fù)發(fā)具有良好的表現(xiàn)，但樣本量較小，僅62例，并且僅使用支持向量機(jī)模型預(yù)測研究結(jié)果。既往基于CT影像組學(xué)的研究在肺癌與甲狀腺癌的鑒別中構(gòu)建了RF、LR和支持向量機(jī)3種模型，結(jié)果顯示支持向量機(jī)的模型效能較其他兩者稍差，而RF的模型效能最優(yōu)[17-18]。本研究使用并對比了LR和RF模型，均具有很好的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證了影像組學(xué)評估預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤具有很好的效能，有望為臨床盡早制訂個(gè)體化治療方案提供幫助。

3.4 本研究的局限性 首先，本研究納入樣本量較小。其次，該隊(duì)列患者中，由于發(fā)病部位不同，導(dǎo)致治療方法與手術(shù)選擇不同。本研究95例患者中，11例行病灶刮除，84例行根治性切除術(shù)，術(shù)式不同和術(shù)者的不同可能是一個(gè)比較重要的干擾因素。盡管有研究顯示基于Ki-67[19]、RANK/RANKL/OPG[20]、IMP3/IGF2[21]、P53[22]等分子生物學(xué)標(biāo)志物檢查，有助于預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并表示骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)并不能完全歸因于手術(shù)過程的不完整切除，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量并按照發(fā)病部位、術(shù)式進(jìn)行分類研究。第三，本研究僅分析了術(shù)前CT平掃圖像，并未采集CT增強(qiáng)及MR的圖像。一方面，胡奎等[23]研究認(rèn)為碘對比劑強(qiáng)化程度在一定范圍內(nèi)，對CT組學(xué)的影像特征穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。本研究為避免更多的干擾因素，選擇CT平掃圖像進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。另一方面，樣本中并非每一例患者均有增強(qiáng)CT圖像資料。為保證樣本量的完整性，選擇了基數(shù)更大的CT平掃圖像。Yin等[16]的研究中描述了基于MR T1WI、T2WI及表觀擴(kuò)散系數(shù)3個(gè)序列建立預(yù)測骨盆軟骨肉瘤早期復(fù)發(fā)模型具有很好的表現(xiàn)，在結(jié)合臨床特征后該模型的效能明顯提升；也闡明了應(yīng)用影像組學(xué)特征鑒別骶骨脊索瘤和骨巨細(xì)胞瘤具有良好的表現(xiàn)，結(jié)合臨床特征后該模型效能亦得到很高的提升[24]。與前者研究相比，本研究樣本量較小，且添加的臨床標(biāo)簽不夠充分（僅包括年齡、性別、發(fā)病部位），很多已經(jīng)得到證實(shí)的臨床特征因素在組學(xué)特征降維過程中被篩除，最終保留的穩(wěn)定特征僅包含影像組學(xué)特征，導(dǎo)致結(jié)果并未提示臨床標(biāo)簽對組學(xué)模型有優(yōu)化作用。

總之，本研究對影像組學(xué)特征進(jìn)行定量分析，探討基于術(shù)前CT影像組學(xué)模型預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的可行性。研究結(jié)果表明基于術(shù)前CT圖像提取的影像組學(xué)特征預(yù)測骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)具有良好的效能。這將有助于制訂個(gè)性化的診療策略與隨訪方案，給予臨床更合理的治療建議。