達(dá)沙替尼聯(lián)合α-干擾素致嚴(yán)重的溶血性貧血分析*

桑 花，毛 琳，張紫嬋，劉 紅，周 鷺**

1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，南通 226001；2 上海市寶山區(qū)吳淞中心醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院)藥劑科，上海 201900

溶血性貧血（Hemolytic anemia，HA）是一種異質(zhì)性疾病。由于異常的免疫反應(yīng)攻擊自身的紅細(xì)胞，導(dǎo)致管內(nèi)和管外的溶血，通常為原發(fā)性。繼發(fā)性HA 與感染、自身免疫性疾病、淋巴細(xì)胞增殖性疾病以及多種藥物有關(guān)。HA 發(fā)生的核心的病理機(jī)制是免疫耐受的異常和自身抗體的產(chǎn)生[1]。

慢性粒細(xì)胞性白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）是一種克隆性的造血干細(xì)胞疾病。它的核心機(jī)制是獲得性的9 號(hào)和22 號(hào)染色體易位形成了BCR-ABL1 融合基因[2]。CML 的貧血可能與多種因素有關(guān)[3]；但是CML 合并HA 非常少見。

達(dá)沙替尼，是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過抑制BCRABL1 來(lái)治療CML 和費(fèi)城染色體（Philadelphia chromosome，ph 染色體）陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病。它還能抑制一些脫靶激酶，例如c-KIT、TEC、SRC 等，其中一些激酶具有免疫功能[4]。研究表明，達(dá)沙替尼在體內(nèi)能明顯降低Treg 水平，增強(qiáng)腫瘤抗原特異性的T 細(xì)胞反應(yīng)。干擾素（Interferon-alpha，IFN-α）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它能夠下調(diào)BCR-ABL1的基因表達(dá)，激活多種轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、成熟和凋亡[5]。除此之外，它還能通過免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)CML 細(xì)胞的識(shí)別和清除[6]。

近年來(lái)TKI 聯(lián)合IFN-α 治療CML 慢性期患者獲得更深度的緩解[7]；聯(lián)合治療還能夠清除T315I 突變[8]。因此2020 年歐洲白血病網(wǎng)（European Leukemia Net，ELN）指南推薦TKI 聯(lián)合IFN-α 作為CML 的一線治療[9]方案；但是聯(lián)合治療也可能會(huì)帶來(lái)許多副作用。

本研究報(bào)道了1 例少年CML 患者在達(dá)沙替尼聯(lián)合IFN-α 治療后發(fā)生了罕見的HA。此例可能為TKI 聯(lián)合IFN-α 治療CML 提供確切的臨床安全性警示。

1 病例摘要

患者，男，11 歲，因乏力伴腹脹1 周于2004 年至南通大學(xué)附屬醫(yī)院門診。查體示巨脾。血常規(guī)示白細(xì)胞125×109/L，其中中性粒細(xì)胞80%,血紅蛋白120 g·L-1，血小板950×109/L。骨髓涂片和流式檢測(cè)提示：慢性粒細(xì)胞白血病慢性期。染色體示46，xy，t（9，22）。PCR 檢測(cè)到BCR-ABL1（p210）融合基因。診斷為慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期（Chronic phase，CP）。既往史無(wú)特殊。

由于經(jīng)濟(jì)原因,初始治療選擇間斷使用羥基脲和IFN-α。2016 年5 月，患者病情進(jìn)入加速期。骨髓涂片提示原始細(xì)胞為13%，嗜堿性粒細(xì)胞為16%?；颊唛_始服用尼羅替尼0.4 g bid。4 個(gè)月后，BCRABL1 表達(dá)水平從100%（IS）降至20.64%（IS）。然而，轉(zhuǎn)氨酶升至630 U·L-1。在經(jīng)過護(hù)肝治療和尼羅替尼減量之后沒有明顯改善。因此從2016 年11 月開始，換用達(dá)沙替尼0.1 g qd。一個(gè)月后，轉(zhuǎn)氨酶水平基本恢復(fù)正常。然而，BCR-ABL1 表達(dá)水平從20.64%（IS）升至23.64%（IS）。達(dá)沙替尼的劑量從0.1 g qd 升至0.14 g qd。3 個(gè)月后，BCR-ABL1 表達(dá)水平從23.64%（IS）降至2.78%（IS）；但是6 個(gè)月后再次升至14.9%（IS）?；驒z測(cè)未檢測(cè)到ABL 激酶區(qū)的突變。2017 年10 月達(dá)沙替尼的劑量進(jìn)一步升至0.15 g qd。遺憾的是，BCR-ABL1 表達(dá)水平?jīng)]有下降反而繼續(xù)上升至22.1%（IS）。再次進(jìn)行基因檢測(cè)，仍未找到ABL 激酶區(qū)的突變（見圖1）。血常規(guī)提示，在換用達(dá)沙替尼后該患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量逐漸上升，血小板逐漸下降。在達(dá)沙替尼治療期間，患者感到乏力；但沒有胸悶氣急的表現(xiàn)。

圖1 患者TKI 開始治療后的BCR-ABL1融合基因表達(dá)水平

2018 年2 月，在達(dá)沙替尼0.14 g qd 治療的基礎(chǔ)上，臨床給予患者加用每天IFN-α 300 萬(wàn)單位、每月連用7 天的方案。6 個(gè)月后，該患者的BCRABL1 表達(dá)從22.1%（IS）降至3.46%（IS）。然而，從2019 年3 月開始患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的血性胸水，血紅蛋白明顯下降，伴隨著間接膽紅素和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯升高。此狀符合溶血性貧血的表現(xiàn)（見圖2）。

圖2 在使用達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素治療后患者總膽紅素和直接膽紅素的濃度水平

臨床立刻停止了上述聯(lián)合治療，并加用潑尼松50mg qd 免疫抑制治療。半個(gè)月后,該患者的間接膽紅素從102.8mmol·L-1降至60.3mmol·L-1。在停止聯(lián)合治療后4 個(gè)月，該患者的間接膽紅素降至正常水平。

2 討論

CML 是一種老年性疾病[10]。兒童和青少年非常少見；占兒童和青少年白血病的2%～3%[11]。本例患者在11 歲發(fā)生CML，具有較為侵襲性的臨床和生物學(xué)表現(xiàn)，治療效果欠滿意，符合兒童、青少年型CML 的特點(diǎn)[12]。該患者整個(gè)治療過程中未發(fā)現(xiàn)ABL1 激酶區(qū)的突變，其耐藥可能與BCR-ABL1 內(nèi)含子的突變或者非BCR-ABL1 區(qū)域的突變有關(guān)。

溶血性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)；②至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＞4%或絕對(duì)值＞120×109/L；結(jié)合珠蛋白＜100mg·L-1；總膽紅素≥17.1 μmol·L-1（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。該患者貧血，正常細(xì)胞型，網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高，乳酸脫氫酶增高，膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主，符合溶血性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

CML 合并HA 非常少見。Hamamyh T 等[13]回顧了1952 年至2018 年共54 例CML 合并HA 的病例報(bào)告：幾乎所有合并HA 的患者均為CML 慢性期的患者；這些患者可以分為移植和非移植患者兩類。對(duì)于非移植患者，多數(shù)都與干擾素的使用有關(guān)。這與本案例相似。本例患者在達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α治療1 年余發(fā)生了溶血性貧血，停用后溶血癥狀消失；并且該患者在2016 年開始使用TKI 之前，有長(zhǎng)達(dá)12 年的間斷使用干擾素-α 單藥的病史，并沒有發(fā)生溶血。根據(jù)Karch 和Lasagna 評(píng)價(jià)方法，故認(rèn)為該患者的溶血與達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素-α 治療很可能有關(guān)。

達(dá)沙替尼的常見副作用包括液體潴留、腹瀉、頭痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肌痛、嘔吐和肌肉炎癥等；其中胸水是其最為特征性的副作用。干擾素最常見的副作用是發(fā)熱、疲勞等反應(yīng)，其它可能存在的不良反應(yīng)有輕度的骨髓抑制、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、食欲不振、惡心和脫發(fā)等。達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素導(dǎo)致溶血性貧血的不良反應(yīng)鮮有報(bào)道。本案例的發(fā)生可能與兩藥聯(lián)用后對(duì)機(jī)體T 細(xì)胞免疫的異常激活有關(guān)。因此，該患者不適宜達(dá)沙替尼和干擾素聯(lián)合用藥。該案例提示：對(duì)于達(dá)沙替尼聯(lián)合干擾素治療CML（CP），需要密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝功能、網(wǎng)織紅細(xì)胞水平，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)HA。一旦發(fā)生，需立即停藥，嚴(yán)重的情況可以使用激素治療。

多藥耐藥且找不到明確的BCR-ABL1激酶區(qū)突變的CML 患者的治療，是目前的臨床治療的難點(diǎn)。新一代的TKI 制劑，臨床試驗(yàn)或者異基因造血干細(xì)胞移植都是可選擇的治療方案。除此之外，TKI聯(lián)合干擾素-α 的治療可能會(huì)對(duì)部分患者有效；但是兩藥聯(lián)用可能會(huì)帶來(lái)許多副作用，需要引起臨床的重視。