重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合CapeOx方案治療胃腸癌惡性腹水患者的療效評價(jià)

高雅麗，李紅藝

新鄭華信民生醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南鄭州 451100

胃腸癌為臨床多發(fā)惡性腫瘤疾病，近年來其發(fā)生率持續(xù)升高，且患者發(fā)病早期無明顯特異性臨床表現(xiàn)，故絕大多數(shù)患者確診時(shí)疾病已至中晚期階段，存在惡性腹水，喪失根治性手術(shù)治療機(jī)會，且預(yù)后通常較差[1]。因此，如何對胃腸癌惡性腹水患者進(jìn)行安全有效的治療仍是研究熱點(diǎn)。CapeOx方案(卡培他濱+奧沙利鉑)為胃腸癌惡性腹水患者重要化療方案，可有效殺除腫瘤細(xì)胞，但整體治療效果不佳，且易引發(fā)不良反應(yīng)[2]。近年來，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液在胃腸癌惡性腹水中的應(yīng)用價(jià)值得到普遍關(guān)注，可抑制腹水增多，且具有抗瘤譜廣、毒性低等優(yōu)勢[3]?；诖?，本研究擬選取本院胃腸癌惡性腹水患者86例，分組探討重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合CapeOx方案的治療價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年4月本院胃腸癌惡性腹水患者86例為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組43例及對照組43例。研究組中男24例，女19例；年齡46～79歲，平均(62.41±6.11)歲；臨床分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期22例，Ⅳ期12例；腫瘤位置：胃23例，腸20例；腫瘤類型：腺癌11例，黏液腺癌32例。對照組男26例，女17例；年齡44～82歲，平均(63.05±5.67)歲；臨床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期21例，Ⅳ期11例；腫瘤位置：胃21例，腸22例；腫瘤類型：腺癌10例，黏液腺癌33例。兩組性別、年齡、臨床分期、腫瘤位置、腫瘤類型等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)CT、超聲、脫水脫落細(xì)胞學(xué)檢查等確診；(2)預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；(3)臨床分期為Ⅲa～Ⅳ期；(4)卡式評分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入研究前1個(gè)月內(nèi)采取局部放療或全身化療者；(2)合并其他良惡性腫瘤者；(3)對本研究藥物過敏者；(4)依從性差，無法配合完成調(diào)查研究者；(5)存在出血傾向者；(6)正在接受抗凝及溶栓治療者。

1.2方法 研究組采取重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：S20050088)聯(lián)合CapeOx方案治療，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液15 mg+500 mL生理鹽水，靜脈滴注，于3～4 h內(nèi)滴注完成，1次/周，共治療2～3次，每次間隔1周；第1天靜脈推注鹽酸格雷司瓊9 mg，130 mg/m2奧沙利鉑(Sanofi-Aventis France，批準(zhǔn)文號：H20171064)+500 mL生理鹽水，靜脈滴注，第1天至第14天口服卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H20133365)1 250 mg/m2，2次/天，3周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。對照組僅采取CapeOx方案治療，卡培他濱、奧沙利鉑用藥方法及周期同研究組。

1.3觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)兩組治療效果，完全緩解：腹水徹底消失，且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：腹水減少≥50%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定：腹水減少不足50%或增加不足25%；進(jìn)展：腹水增加≥25%；總有效率=完全緩解率+部分緩解率[4]。(2)統(tǒng)計(jì)兩組治療前及治療結(jié)束后免疫功能指標(biāo)(CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+)，抽取外周血4 mL，經(jīng)FACS Caliber型流式細(xì)胞儀測定。(3)于治療前后統(tǒng)計(jì)兩組血清腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原(CA)19-9、CA242、癌胚抗原(CEA)]水平，抽取5 mL外周靜脈血，離心(2 500 r/min，10 min)取上清液，收集上清液并保存于-70 ℃冰箱待檢，采用美國Bio-Rad公司550型酶標(biāo)儀與配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定腫瘤標(biāo)志物水平。(4)統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，以相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[5]。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 研究組總有效率為72.09%，高于對照組的51.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.983,P=0.046)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前兩組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+較治療前降低，CD8+T細(xì)胞較治療前升高，且研究組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T細(xì)胞低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組血清CA19-9、CA242、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清CA19-9、CA242、CEA水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 研究組肝腎功能損傷、骨髓抑制、嘔吐惡心、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

胃腸癌早期確診率較低，而中晚期患者多伴有惡性腹水，其不僅會增加抗腫瘤治療難度，并會導(dǎo)致患者消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)功能損傷，且患者預(yù)后通常較差。因此，及時(shí)采取有效措施對胃腸癌惡性腹水進(jìn)行治療極為重要。

CapeOx方案為臨床治療惡性腫瘤疾病的常用方案，其中卡培他濱可于機(jī)體中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，對細(xì)胞分裂予以抑制，影響合成蛋白質(zhì)及RNA；奧沙利鉑則可作用于DNA，通過產(chǎn)生鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)，以此對DNA合成予以干擾，從而有效降低腫瘤活性，抑制細(xì)胞毒作用[6]。但常規(guī)化療在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，極易引發(fā)諸多不良反應(yīng)，且整體效果與臨床預(yù)期存在一定差異。而重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是一種新型抗腫瘤藥物，可對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮特異性作用，控制其增殖和遷移，從而加速細(xì)胞凋亡，降低血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平，阻止腫瘤血管生成，抑制腫瘤增殖。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于對照組，血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對照組，表明聯(lián)合治療可有效下調(diào)胃腸癌惡性腹水患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，提升治療效果。分析其原因主要在于：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液可結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞，控制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并激活內(nèi)皮細(xì)胞凋亡機(jī)制，拮抗腫瘤血管形成。秦叔逵等[7]研究證實(shí)，其還可降低腹水及血清內(nèi)CD44V6、基質(zhì)金屬蛋白酶2、骨橋蛋白、整合素水平，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲，以此避免機(jī)體生成腹水。此外，其可阻止腫瘤及胸腹膜中形成新生血管，對血管生成因子分化與增殖造成干擾，同時(shí)還可改善新生血管通透性，抑制紅細(xì)胞及蛋白質(zhì)等進(jìn)入腹腔，從而減少惡性腹水的生成。

此外，胃腸癌惡性腹水患者多伴有不同程度免疫功能障礙，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞均為臨床評估機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，其水平異常可影響機(jī)體免疫功能狀態(tài)[8]。而本研究結(jié)果表明，治療后研究組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T細(xì)胞低于對照組，提示在CapeOx方案基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療對惡性腹水患者免疫功能影響較小，與李超等[9]研究結(jié)果具有一致性，主要是因?yàn)榛熕幬镌诎l(fā)揮治療作用的同時(shí)可殺除部分免疫細(xì)胞，且骨髓抑制作用可下調(diào)T淋巴細(xì)胞水平，損傷免疫功能，而重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液僅需通過影響血管通透性而減少惡性腹水生成，并可減少化療藥物所致的免疫細(xì)胞損傷，故加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液可減輕患者免疫功能的損傷。另由本研究結(jié)果可知，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明聯(lián)合治療安全性具有保證。

綜上所述，采取重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合CapeOx方案治療胃腸癌惡性腹水效果顯著，可有效降低機(jī)體內(nèi)血清腫瘤標(biāo)志物水平，對免疫功能損傷小，且具有安全性。