665例COVID-19確診病例臨床救治經(jīng)驗(yàn)分析*

黃鵬，沈葉，莊煒，魏麗榮

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院，北京 100015；2.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院呼吸內(nèi)科,重慶 400042；3.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)空軍保障部衛(wèi)生處,廣東廣州 510030

1 資料與方法

1.1 一般資料

截止2020年12月31日，樣本醫(yī)院分四個(gè)階段共收治665例COVID-19確診病例：國內(nèi)疫情集中爆發(fā)階段（后文簡稱第一階段），2020年1月19日—2月28日。以武漢相關(guān)病例為主，共收治確診病例149例。境外疫情輸入階段（第二階段），2020年2月29日—6月10日。主要以入境篩查工作為主，共收治篩查出的確診病例123例。新發(fā)地聚集性疫情階段（第三階段），2020年6月11日—7月26日。共收治新發(fā)地相關(guān)病例334例。疫情防控常態(tài)化階段（第四階段），2020年7月27日—12月31日，累計(jì)收治確診病例59例。四個(gè)階段，在院確診病例人數(shù)，見圖1。

圖1 在院確診病例人數(shù)

針對665例病例，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行回顧性、描述性分析。分析內(nèi)容包括患者年齡、性別、疾病分型以及臨床治療方法等，查找北京地區(qū)自年初以來四個(gè)階段疫情的病例特征，總結(jié)臨床救治經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)疫情防控常態(tài)化過程中的醫(yī)療救治提供參考。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.6.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［Median（IQR）］進(jìn)行描述，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。分類變量如性別、臨床分型等采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行描述，組間比較采用Chi-square檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)。選擇Bray-Curtis距離矩陣算法，對患者基本信息（年齡、性別）及救治信息（救治階段、確診時(shí)間、住院時(shí)間、嚴(yán)重程度、氧療、呼吸機(jī)、抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素等臨床措施使用情況）分析采用主成分分析（PCA）結(jié)合adonis檢驗(yàn)（Permutations=999）。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox proportional hazards model）分析影響新冠肺炎救治效果的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例基本特征

收治的665例確診病例中，男性357例（53.7%），女性308例（46.3%）。年齡最小者0.5歲，最大者92歲，平均年齡（39.7±16.4）歲，見表1。

表1 四個(gè)階段疫情新冠確診病例基本特征

四個(gè)階段病例的性別分布上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）；男性多于女性；四個(gè)階段病例年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第二階段病例平均年齡最小（29.8±14.4）歲，第一階段平均年齡最高（44.2±21.0）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；四個(gè)階段病例的分型上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 病程分析

住院天數(shù)的中位數(shù)為24（19～31）d，第一階段住院時(shí)長的中位數(shù)是22（16～34）d，第二階段是30（20～45）d，第三階段是24（21～28）d，第四階段是21（16～31）d。四個(gè)階段的住院時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 治療方法分析

不同疾病分型在氧療方式、呼吸機(jī)輔助通氣，使用抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素使用上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），疾病越重，采取的治療方法越積極，見表2。

表2 不同階段和不同分型的臨床治療方法分析

2.4 PCA分析

通過PCA分析發(fā)現(xiàn)，患病嚴(yán)重程度在所有患者中具有明顯聚類特征，而性別無此類特征。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，越是重癥或危重癥，患者年齡越大，在氧療、呼吸機(jī)、糖皮質(zhì)激素等使用上越頻繁，這與我們前期結(jié)論一致，見圖2。

圖2 患者基本信息及救治信息的PCA分析

2.5 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

納入本研究的患者中，只有1例危重癥死亡，其余類型患者救治率達(dá)100%，因此本研究將危重癥作為臨床結(jié)局，共計(jì)32例危重癥患者。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析后，發(fā)現(xiàn)年齡是影響危重癥發(fā)生的顯著因素，其風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR），中位數(shù)為1.03，四分位數(shù)間距為［1.00,1.10］（P=0.031）。在所有臨床治療手段中，呼吸機(jī)使用HR中位為31.82，四分位數(shù)間距為［6.38,159.00］（P＜0.001），表明使用呼吸機(jī)是救治危重癥患者最重要的手段。氧療、糖皮質(zhì)激素以及抗病毒治療等臨床治療的作用則不夠顯著，見圖3。

圖3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

2.6 康復(fù)期血漿使用情況

在第一階段的末期首次為1例危重型病例使用康復(fù)期血漿，隨著康復(fù)期血漿供應(yīng)增多，對康復(fù)期血漿的認(rèn)識也不斷增加，在第二階段5例危重型病例使用。在第三階段，對康復(fù)期血漿的使用更加積極，不僅有所有5例危重型病例，也有部分重型病例（8例）和少數(shù)癥狀較重的普通型病例（18例）輸注康復(fù)期血漿。第四階段，1例重型和1例普通型患者使用了康復(fù)期血漿。通過對比第三階段中輸注了康復(fù)期血漿和未輸注康復(fù)期血漿的重型病例（表3），發(fā)現(xiàn)輸注康復(fù)期血漿，可以縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（P＜0.05），減少患者氧療時(shí)間（P＜0.05）。

表3 新發(fā)地聚集性疫情階段重型患者康復(fù)期血漿使用情況分析

3 討論

本研究納入的665例病例，僅有1例危重型病例因COVID-19死亡，成功救治664例。輕型、普通型和重型病例的救治率均達(dá)到了100%。665例病例救治時(shí)間從1月19日開始，8月6日最后1例出院。期間新型冠狀病毒感染的肺炎診療指南從第1版試行發(fā)布到第8版試行［1］，大家對病毒和疾病的認(rèn)識不斷深入，我院的診療方案以指南為基礎(chǔ)，結(jié)合本院專家臨床經(jīng)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，不斷進(jìn)行調(diào)整。

四個(gè)階段的人口學(xué)差異原因：第一階段以收治重癥患者為主；第二階段為境外輸入，主要為歸國留學(xué)生，整體年齡偏??；第三階段和第四階段，收治患者沒有選擇性，所以四個(gè)階段的性別和年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

張福杰［2］主任醫(yī)師帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)比較了克力芝或氯喹與標(biāo)準(zhǔn)治療在治療非重癥新型冠狀病毒性肺炎的療效，認(rèn)為使用克力芝或氯喹進(jìn)行抗新型冠狀病毒治療并不能改善新型冠狀病毒性肺炎患者的預(yù)后以及縮短疾病的臨床進(jìn)程。所以，前后四個(gè)階段對抗病毒藥物的選擇越來越謹(jǐn)慎，未使用抗病毒藥物的比例逐漸增加。

呼吸支持治療是呼吸衰竭的主要治療手段，氧療對于重型患者是救命的治療措施。在治療上，針對癥狀相對較重的普通型患者和重型、危重型患者積極使用氧療，必要時(shí)相對給予呼吸機(jī)輔助呼吸。在救治重型和危重型患者中發(fā)揮了重要作用［3］。

目前，對于糖皮質(zhì)激素的使用尚存爭議，一些回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素治療并未顯著影響臨床進(jìn)程。也有研究認(rèn)為［4-5］，糖皮質(zhì)激素可能會增加輕度癥狀的新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是與重型患者的死亡率并沒有關(guān)聯(lián)。對糖皮質(zhì)激素的使用持謹(jǐn)慎態(tài)度。

理論上病毒感染康復(fù)的患者血漿應(yīng)產(chǎn)生高滴度的抗2019-nCoV（SARS-CoV-2）多克隆抗體，其中有些可能會中和病毒（中和抗體）并防止新一輪感染。隨著后期越來越多的康復(fù)者自愿捐獻(xiàn)血漿，康復(fù)期血漿在臨床上，特別對重型和危重型患者的使用越來越多。樣本醫(yī)院針對重型和危重型患者積極使用了康復(fù)期血漿，分析顯示，康復(fù)期血漿有利于縮短重型患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和氧療時(shí)間［6］。

COVID-19給全球公共衛(wèi)生健康都帶來了重大的威脅，有關(guān)于中藥治療COVID-19的報(bào)道日漸增加。中藥具有可多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效、不易使病毒發(fā)生耐藥、較少導(dǎo)致不良反應(yīng)等優(yōu)勢，因此在COVID-19進(jìn)入普通型隨時(shí)可能引發(fā)炎癥因子爆發(fā)時(shí)，具有多靶點(diǎn)的中藥就能發(fā)揮更好的優(yōu)勢。COVID-19雖然有一定程度的緩解，但是目前對于這種新冠病毒的認(rèn)識仍然有限，反思嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）相關(guān)新藥研發(fā)，由于SARS停止流行，許多項(xiàng)目研究也隨之終止，研發(fā)停留在早期階段，無法為COVID-19的特效藥研發(fā)提供更為緊密的基礎(chǔ)。因此，針對傳染病相關(guān)的新藥開發(fā)與儲備是我國增強(qiáng)對防御突發(fā)公共衛(wèi)生事件的重要戰(zhàn)略。

隨著病毒的不斷變異，病毒毒力看似有所下降，臨床上的感染類型也以輕型和無癥狀感染者為主，但是傳播力和傳播速度令人瞠目結(jié)舌，加上極具隱匿性，使得防控工作困難重重。臨床治療的目標(biāo)是防止輕癥患者重癥化，特別關(guān)注“老少孕重”，重點(diǎn)保護(hù)脆弱人群。通過對新冠病毒感染者進(jìn)行病情評估，確定臨床類型，判斷是否具有重癥危險(xiǎn)因素。隨后對感染者進(jìn)行分層收治，對于輕癥和無癥狀感染者給予對癥治療，包括：加強(qiáng)營養(yǎng)、密切觀察病情變化和心理支持等；非重癥但可能具有進(jìn)展為重癥的患者，盡快采取抗病毒藥物治療；重癥或危重癥（患者出現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)問題、其他臟器損傷）患者的臨床救治相對復(fù)雜，一般倡導(dǎo)“一人一策，多學(xué)科合作，中西醫(yī)協(xié)同救治”的方法。

對新冠病毒的變異特性及全球疫情防控形勢進(jìn)行分析，不難發(fā)現(xiàn)疫情防控依然面臨嚴(yán)峻復(fù)雜的局面。從世界各地報(bào)告病例情況看，奧密克戎變異株顯示出極強(qiáng)的持續(xù)演化能力，迄今已進(jìn)化出眾多亞型。與如此“狡猾”的病毒較量，任何一個(gè)環(huán)節(jié)、任何一個(gè)流程的閃失，都可能影響疫情防控的成效。針對病毒變異的新特點(diǎn)，完善應(yīng)急預(yù)案，加強(qiáng)臨床救治，落實(shí)好常態(tài)化防控措施，才能打贏這場持久戰(zhàn)。