兒童咳嗽變異性哮喘的發(fā)病相關(guān)因素分析

沈湘晴，陳艷霞，郭凱

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是以咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，臨床表現(xiàn)往往不伴有喘息、氣急和胸悶等典型哮喘的癥狀，在慢性咳嗽患兒中占有相當(dāng)大的比例[1]。研究證實(shí)，典型哮喘的發(fā)作與過敏性疾病病史、生活環(huán)境和喂養(yǎng)史密切相關(guān)，由于咳嗽是CVA患兒較常見的癥狀，不具有獨(dú)特性，難以引起家長及接診醫(yī)生重視，漏診誤診率較高。有研究表明，兒童慢性咳嗽中CVA占25%～33%[2]，缺乏規(guī)范化治療將有可能導(dǎo)致病情遷延不愈發(fā)展成為典型哮喘，給患兒及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，因此研究兒童CVA的發(fā)病相關(guān)因素是必要的[3-5]。本研究旨在運(yùn)用病例對照研究，采用問卷調(diào)查的形式采集CVA患兒和健康兒童的一系列相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)CVA發(fā)病的相關(guān)因素，為臨床診斷、治療和預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年6月至2021年5月就診于中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院兒科的CVA患兒40例為研究對象，為觀察組，其中男24例，女16例；年齡3～14歲，平均5.0(4.0，7.0)歲。同期選擇本院體檢的健康兒童40例為對照組，其中男25例，女15例；年齡3～14歲，平均5.5(4.0，8.8)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡3～14歲；(3)患兒家屬知情同意，且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)出現(xiàn)嚴(yán)重的喘息癥狀者；(2)有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)依從性差，或主動要求退出者；(2)調(diào)查表填寫不完整者。

1.6 研究方法 通過問卷調(diào)查的形式調(diào)查兩組兒童的發(fā)病相關(guān)因素數(shù)據(jù)，問卷調(diào)查內(nèi)容包括：性別，年齡，體質(zhì)量指數(shù)，生產(chǎn)方式，喂養(yǎng)方式，過敏性鼻炎病史，特應(yīng)性皮炎病史，過敏性結(jié)膜炎病史，反復(fù)呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應(yīng)性體質(zhì)(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養(yǎng)寵物或種植花草史，家中鋪設(shè)地毯，末稍血嗜酸性粒細(xì)胞等，調(diào)查取得監(jiān)護(hù)人的知情同意。其中，過敏性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會制訂的2019年版兒童過敏性鼻炎診療——臨床實(shí)踐指南[6]，特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心制訂的2020年版中國特應(yīng)性皮炎診療指南[7]，過敏性結(jié)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組制訂的2018年版我國過敏性結(jié)膜炎診斷和治療專家共識[8]，反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會過敏專業(yè)委員會制訂的2016年版反復(fù)呼吸道感染臨床診治路徑[9]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，由于自變量較多，先通過單變量分析考察所有自變量與因變量之間的關(guān)系，定量資料服從正態(tài)分布采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)，定性資料用χ2檢驗(yàn)，篩掉一些可能無意義的變量，再用Logistic回歸分析對進(jìn)入回歸模型的相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析，最終得出重要變量。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

2.1.1 兩組定量資料比較 本次研究的定量資料包括年齡和體質(zhì)量指數(shù)，經(jīng)過正態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)二者均不符合正態(tài)分布，因此采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，兩組兒童的年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可以認(rèn)為年齡和體質(zhì)量指數(shù)這兩個因素與CVA的發(fā)病無關(guān)，見表1。

表1 CVA兒童發(fā)病定量資料單因素分析[M(P25，P75)]

2.1.2 兩組定性資料比較 本次研究的定性資料包括性別，生產(chǎn)方式，喂養(yǎng)方式，過敏性鼻炎病史，特應(yīng)性皮炎病史，過敏性結(jié)膜炎病史，反復(fù)呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應(yīng)性體質(zhì)(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養(yǎng)寵物或種植花草，家中鋪設(shè)地毯，末稍血嗜酸性粒細(xì)胞。結(jié)果顯示，兩組兒童在性別、生產(chǎn)方式、過敏性結(jié)膜炎病史、家中鋪設(shè)地毯比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組兒童的喂養(yǎng)方式，過敏性鼻炎病史，特應(yīng)性皮炎病史，反復(fù)呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘/慢性咳嗽病史，1、2級家長特應(yīng)性體質(zhì)，煙霧暴露史，家中飼養(yǎng)寵物/種植花草，末稍血嗜酸性粒細(xì)胞比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 CVA兒童發(fā)病定性資料單因素分析

2.2 多因素分析 經(jīng)過單因素分析剔除無關(guān)因素后，剩余喂養(yǎng)方式，過敏性鼻炎病史，特應(yīng)性皮炎病史，反復(fù)呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應(yīng)性體質(zhì)(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養(yǎng)寵物或種植花草，末稍血嗜酸性粒細(xì)胞9個相關(guān)因素，將兒童是否發(fā)病設(shè)置為自變量，這9個相關(guān)因素設(shè)置為因變量，對其進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示兒童的過敏性鼻炎病史、反復(fù)呼吸道感染病史、喂養(yǎng)方式是兒童CVA的發(fā)病相關(guān)因素(P<0.05)，見表3。

表3 CVA兒童發(fā)病多因素Logistic回歸模型分析

3 討論

在本次研究中，兩組兒童在過敏性鼻炎病史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，有過敏性鼻炎病史是兒童CVA發(fā)病的相關(guān)因素。過敏性鼻炎是兒科常見病，發(fā)病率逐年升高，患兒在接觸變應(yīng)原之后，多種免疫活性細(xì)胞被激活并參與，生物活性物質(zhì)如組胺、白三烯等被釋放，其發(fā)病過程與CVA的氣道慢性炎癥病理表現(xiàn)相類似。首先，研究顯示在支氣管激發(fā)試驗(yàn)后，支氣管哮喘與過敏性鼻炎患者氣道炎癥反應(yīng)一致，呼出氣一氧化氮均明顯升高，都具有氣道高反應(yīng)性[10]，而CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘一致，有一部分CVA患兒會進(jìn)展成為典型支氣管哮喘[11]，因此可以認(rèn)為過敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制與CVA具有相似性，其致病因素也具有一定的聯(lián)系，早在2001年世界衛(wèi)生組織提出“同一氣道 同一疾病”的理念，揭示了二者病機(jī)的高度一致性。其次，研究顯示過敏性鼻炎患兒鼻腔受大量分泌物堵塞，阻礙其正常呼吸，夜間平躺之后，患兒往往需要張口呼吸以維持其呼吸功能，變應(yīng)原會經(jīng)張開的口腔進(jìn)入氣管、支氣管，更易導(dǎo)致CVA乃至典型哮喘的發(fā)生[12]。為避免其進(jìn)展成為CVA，我們需積極用藥控制過敏性鼻炎，同時為患兒及其家長做好宣教和科普工作，盡量減少接觸變應(yīng)原的機(jī)會，降低其復(fù)發(fā)率。

在本次研究中，兩組兒童在反復(fù)呼吸道感染病史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，反復(fù)呼吸道感染病史是兒童CVA的發(fā)病相關(guān)因素。首先，研究顯示反復(fù)呼吸道感染與患兒機(jī)體免疫功能低下有關(guān)，兒童的免疫功能尚未發(fā)育完全，呼吸道處于感染狀態(tài)時，機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答效果有限，單細(xì)胞趨化蛋白-1增多，其是前炎癥細(xì)胞因子之一，具有趨化、活化單核及巨噬細(xì)胞向機(jī)體炎癥部分聚集，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、早期抗感染等多種生理活動，可引起氣道高反應(yīng)、氣道黏膜血管通透性增強(qiáng)以及支氣管分泌物增多及水腫，與兒童CVA的發(fā)病機(jī)制一致[13-15]。其次，在機(jī)體處于感染狀態(tài)時，侵入人體的病原微生物可成為致敏的變應(yīng)原[16]，引起氣道黏膜大量炎癥細(xì)胞的浸潤、氣道上皮的損傷和脫落，從而導(dǎo)致兒童CVA的發(fā)生。因此在臨床工作中應(yīng)告知家長積極預(yù)防兒童呼吸道的感染，增強(qiáng)兒童的免疫功能，兒童在剛上學(xué)接觸群體時易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染，使機(jī)體常常處于感染狀態(tài)，因此應(yīng)注意此類兒童保持豐富的營養(yǎng)攝入以增強(qiáng)免疫能力，增加戶外活動時間以期減少呼吸道感染的次數(shù)[17]，從而降低兒童CVA的發(fā)病率。

在本次研究中，兩組兒童在喂養(yǎng)方式方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，人工喂養(yǎng)是兒童CVA發(fā)病的相關(guān)因素。(1)母乳是嬰兒時期最適宜的食物，其所含營養(yǎng)素質(zhì)量最適合嬰兒需求，消化、吸收和利用率最高，為其他食物如牛、羊乳所不及[18]，牛、羊乳蛋白質(zhì)屬于異體蛋白質(zhì)，經(jīng)過嬰兒的腸黏膜被吸收，成為可能的變應(yīng)原，易引起一些過敏性疾病的產(chǎn)生[19]。(2)兒童CVA的發(fā)生與患兒在嬰兒期接觸微生物較少有關(guān)，而母乳中含有較多的微生物[20]，可促使嬰兒形成免疫能力；并且初乳中有豐富的分泌型IgA，可以促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長，抑制大腸桿菌及其他致病菌的增殖，研究證實(shí)長雙歧桿菌和短雙歧桿菌菌株在肺內(nèi)均具有保護(hù)性功能，并且雙歧桿菌混合物可以減輕CVA患兒的癥狀[21-22]，因此可以認(rèn)為母乳喂養(yǎng)通過促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長以降低兒童CVA的發(fā)生率。此外，母乳喂養(yǎng)可保護(hù)嬰兒腸黏膜和呼吸道黏膜免受細(xì)菌、病毒和微生物等的侵犯，減少呼吸道和胃腸道感染的次數(shù)，促進(jìn)嬰兒免疫功能逐漸完全[23]。因此，在臨床工作中應(yīng)向家長做好母乳喂養(yǎng)的科普工作，鼓勵家長堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)，以期降低兒童CVA的發(fā)病率。

通過本次研究可以總結(jié)出兒童CVA的發(fā)病相關(guān)因素為過敏性鼻炎病史、反復(fù)呼吸道感染病史和喂養(yǎng)方式等，其發(fā)病是多因素綜合作用的結(jié)果。根據(jù)本次研究結(jié)果，對于臨床工作有所指導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)兒童的實(shí)際情況并結(jié)合發(fā)病相關(guān)因素采取針對性的措施，對于過敏性鼻炎患兒應(yīng)積極治療控制治療、盡量避免變應(yīng)原；加強(qiáng)母乳喂養(yǎng)的宣傳科普工作，鼓勵有條件的母親堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)；對于反復(fù)呼吸道感染的患兒應(yīng)積極治療，同時在平時注重營養(yǎng)支持和體育鍛煉，以減少反復(fù)呼吸道感染的次數(shù)，從而降低兒童CVA患兒的發(fā)病率以減輕家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本次研究的樣本數(shù)量有限，在今后的研究中應(yīng)不斷擴(kuò)充樣本量，以期尋找到更加全面的發(fā)病相關(guān)因素。