兒童毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素分析

龔玲，盧秀蘭，肖政輝，黃嬌甜，李遜

毒菌屬大型真菌類。誤采、誤食后可引起急性中毒事件，急性毒蕈中毒具有明顯的地域性和季節(jié)性以及家庭聚集性，社會(huì)危害性極大。我國(guó)西南及中部地區(qū)氣候比較適合蘑菇類生長(zhǎng)，毒蕈中毒事件頻發(fā)，尤其在高發(fā)季節(jié)，含鵝膏菌毒素類毒蕈毒力大，致死率高，但我國(guó)目前毒蕈中毒的預(yù)防控制基礎(chǔ)比較薄弱，治療能力有限，因此在我國(guó)中部及西南地區(qū)毒蕈中毒成為了一個(gè)突出的公共衛(wèi)生問題。2016年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所公布內(nèi)陸地區(qū)毒蕈中毒事件病死率達(dá)到21.24%，其中鵝膏菌屬病死率高達(dá)80%[1]。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳于2016年關(guān)于2015年全國(guó)食物中毒事件情況通報(bào)中指出，毒蕈中毒事件的報(bào)告起數(shù)及引起的死亡人數(shù)最多，分別占全年食物中毒總報(bào)告起數(shù)的40.2%，總死亡人數(shù)的73.6%[2]。而毒蕈中毒事件發(fā)生排在前五位的地區(qū)分別是云南省、貴州省、四川省、廣西壯族自治區(qū)以及湖南省[1]。

目前關(guān)于兒童毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素分析數(shù)據(jù)有限，湖南省兒童醫(yī)院作為中南地區(qū)大型兒童?？漆t(yī)院，有來自湖南全省乃至臨近省份毒蕈中毒患兒樣本。本研究回顧性分析了湖南省兒童醫(yī)院2002～2020年收治的51例急性毒蕈中毒患兒臨床資料，旨在分析探索兒童毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素，為急性毒蕈中毒預(yù)后判斷和及時(shí)干預(yù)治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2002年6月至2020年12月因食用毒蕈入住我院的急性毒蕈中毒患兒51例，采用回顧性研究方法，收集患兒的基本人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室資料。所有納入患兒均有明確的毒蕈攝入史并出現(xiàn)了相關(guān)的中毒癥狀，排除其他毒物中毒及感染性疾病。將所有納入研究的患兒根據(jù)臨床結(jié)局分為存活組及死亡組，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院毒蕈中毒患兒納入存活組，放棄死亡或未愈死亡毒蕈中毒患兒均納入死亡組。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核(批件號(hào)：HCHLL-2021-21)。

1.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 從住院病歷系統(tǒng)中提取獲得患兒基本人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料等一般情況、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)資料、臨床表現(xiàn)及預(yù)后。一般情況包括：性別、年齡、入院時(shí)間、發(fā)病地點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括：入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板；電解質(zhì)：鈣、鉀、鈉；血糖；乳酸；肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、血氨)；腎功能(尿素氮、血肌酐)；心肌酶[肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)]和凝血功能[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT3)]；臨床表現(xiàn)包括：潛伏期、臨床分型、并發(fā)癥、住院時(shí)間及預(yù)后。

1.3 臨床分型 不同種類的毒蕈攝入后臨床表現(xiàn)各不相同，從攝入到發(fā)病潛伏期長(zhǎng)短不一，潛伏期<6 h為早發(fā)型。而潛伏期超過6 h，稱為晚發(fā)型[3]。不同種類毒蕈中毒首發(fā)癥狀也各不相同，超過90%的毒蕈中毒首先出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，這些初始癥狀往往是非特異性的，與預(yù)后無直接關(guān)系，繼而根據(jù)毒蕈種類及毒素不同累及不同器官及系統(tǒng)，2018年，國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)毒蕈中毒臨床表現(xiàn)及其損害主要臟器不同將兒童毒蕈中毒分為胃腸道型、神經(jīng)精神型、溶血毒素型和多臟器損害型等[4]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 從醫(yī)院病歷系統(tǒng)中共檢索到51例毒蕈中毒患兒納入分析，9例死亡，42例存活，病死率為17.7%(9/51)。51例患兒中男31例(60.8%)，女20例(39.2%)；年齡14～151個(gè)月，年齡分布66(43，115)個(gè)月；住院時(shí)間1～41 d，分布為6(3，11)d。死亡組與存活組之間性別、年齡、潛伏期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組較存活組住院時(shí)間更短，病情進(jìn)展更快，損傷器官數(shù)目更多，并發(fā)癥更嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 存活組與死亡組一般情況及預(yù)后、并發(fā)癥比較[M(P25，P75)]

2.2 死亡組與存活組間發(fā)病時(shí)間及地點(diǎn)比較 (1)死亡組發(fā)病時(shí)間集中在6月份6例，存活組集中在6月份18例和9月份10例，兩組間發(fā)病時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.714，P=0.374)。(2)死亡組發(fā)病地集中在衡陽(yáng)3例和寧鄉(xiāng)2例，存活組集中在寧鄉(xiāng)8例及邵陽(yáng)8例，兩組間發(fā)病地比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.74，P=0.547)。

2.3 死亡組與存活組間臨床分型比較 死亡組主要表現(xiàn)為多器官功能損害型，而存活組主要表現(xiàn)為胃腸型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061)，見表2。

表2 存活組與死亡組不同臨床分型比較[n(%)]

2.4 死亡組與存活組各臟器功能指標(biāo)比較 死亡組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、血氨、PT、INR、CK-MB、LDH、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、乳酸較存活組顯著升高，AT3顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。急性毒蕈中毒器官功能損傷主要集中在肝功能、凝血功能、心血管功能。死亡組患兒肝功能及心血管功能、凝血功能損害更嚴(yán)重，血乳酸更高。見表3。

表3 存活組與死亡組器官功能比較[M(P25，P75)]

2.5 危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 通過建立Logistic回歸模型進(jìn)行回歸分析，最終顯示CK-MB、PT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氨、總膽紅素、直接膽紅素、INR、血小板、乳酸均與死亡呈正相關(guān)(OR>1，P<0.05)，AT3與死亡呈負(fù)相關(guān)(OR<1，P<0.05)，表明CK-MB、PT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氨、總膽紅素、直接膽紅素、INR、血小板、乳酸指標(biāo)上升，AT3下降，毒蕈中毒患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著上升。見表4。

表4 兒童毒蕈中毒死亡相關(guān)單因素Logistics回歸分析

3 討論

毒蕈中毒已成為我國(guó)食源性疾病中病死率最高的一類，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，臨床結(jié)局受年齡、毒蕈種類、攝入劑量、治療時(shí)機(jī)以及治療方式等多種因素影響[5]。目前關(guān)于毒蕈中毒的研究主要集中在成人，缺乏兒童急性毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素相關(guān)研究。有研究顯示兒童傷害死亡的順位有所上升[6]，兒童作為特殊人群，對(duì)毒素耐受能力低，自我保護(hù)意識(shí)及表述能力不夠，缺乏特異性臨床表現(xiàn)及有效的毒素鑒定手段，兒童攝入毒素后很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致延誤治療時(shí)機(jī)，更易產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

本研究顯示毒蕈中毒病死率為17.65%，存活組與死亡組間年齡及性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文莉等[7]研究顯示成人急性毒蕈中毒病死率為18.1%，性別及年齡間無差異。美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示病死率為17%，女性和老年患者的預(yù)后更差[8]。本研究?jī)山M間發(fā)病潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，死亡組較存活組住院時(shí)間更短，病情進(jìn)展更快，且損傷器官數(shù)目更多，并發(fā)癥更嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示死亡組患者住院時(shí)間更短[7]；且潛伏期≥6 h是急性毒蕈中毒患者死亡危險(xiǎn)因素之一，晚發(fā)型患者病情更加嚴(yán)重，預(yù)后更差[9-11]。本研究對(duì)象為嬰幼兒及兒童，根據(jù)其年齡分布特點(diǎn)，其語(yǔ)言表達(dá)能力有限，可能出現(xiàn)延遲表達(dá)，導(dǎo)致出現(xiàn)監(jiān)護(hù)人可見的明顯臨床癥狀后方到醫(yī)院就診，在接診毒蕈中毒患兒時(shí)，需詳細(xì)詢問病史，若潛伏期超過6 h，除給予一般對(duì)癥支持治療外，還需密切監(jiān)測(cè)器官功能，必要時(shí)需立即轉(zhuǎn)移到可進(jìn)行肝臟移植醫(yī)院繼續(xù)治療。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于急性毒蕈中毒臨床分型意見暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然2019年我國(guó)制定了成人專家共識(shí)[12]，由于本研究為兒童患者，因此仍選用2018年國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)兒童急性毒蕈中毒臨床分型方式進(jìn)行分型[4]。本研究顯示死亡組主要表現(xiàn)為多器官功能損害型，而存活組主要表現(xiàn)為胃腸型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多器官功能損害型多在假愈期后迅速出現(xiàn)肝、心、腦、腎等器官功能損害，進(jìn)展快，治療難度大，預(yù)后差，需引起重視。肝臟損害常最為嚴(yán)重，可表現(xiàn)為肝酶上升明顯、嚴(yán)重黃疸，并出現(xiàn)凝血功能障礙、難治性休克、毛細(xì)血管滲漏及肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡，病死率很高[4]。

本研究顯示器官功能損傷主要集中在肝功能、凝血功能及心血管功能等，且死亡組肝功能及心血管功能、凝血功能損害更嚴(yán)重，血乳酸水平更高。研究顯示，攝入毒蕈后肝功能損傷及凝血功能損傷最常見，且肝功能、凝血功能損害在攝入后第3天達(dá)到峰值，總膽紅素和直接膽紅素在第7天達(dá)到峰值，死亡組和存活組血清學(xué)指標(biāo)變化趨勢(shì)相似，但死亡組變化范圍更大[13-14]。多臟器功能損害型一般治療難度大，需及時(shí)給予血液凈化治療改善預(yù)后[15-17]。

為進(jìn)一步探討兒童急性毒蕈中毒的死亡危險(xiǎn)因素，采用逐步引入剔除法，建立Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)CK-MB、PT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氨、總膽紅素、直接膽紅素、INR、血小板、乳酸指標(biāo)上升，AT3下降，為兒童急性毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素。有學(xué)者建議監(jiān)測(cè)膽紅素濃度和APTT來預(yù)測(cè)急性毒蕈中毒引起的急性肝損傷患者臨床結(jié)局以及確定晚期干預(yù)(如肝移植)的必要性[18]。同樣有研究提出白細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、LDH、PT、APTT、凝血酶原活動(dòng)度、Na+、CK-MB和肌紅蛋白等指標(biāo)是急性毒蕈中毒患者死亡危險(xiǎn)因素[7，19-20]；INR>3.6、血氨>95.1 μmol/L與死亡率密切相關(guān)[21]；凝血酶原及肌酐對(duì)預(yù)后和死亡有預(yù)測(cè)作用[22]，并推薦將其作為肝移植預(yù)測(cè)及干預(yù)指標(biāo)；近來有研究顯示中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板水平對(duì)預(yù)后有預(yù)測(cè)作用[23]；本研究發(fā)現(xiàn)血乳酸可以作為毒蕈中毒死亡危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

我國(guó)毒蕈中毒預(yù)防與救治工作處于起步階段，由于缺乏有效的預(yù)防以及毒蕈鑒別措施和治療手段，毒蕈中毒目前是我國(guó)一個(gè)突出的公共衛(wèi)生問題，帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？梢酝ㄟ^死亡危險(xiǎn)因素及時(shí)識(shí)別危重病例，給與干預(yù)，必要時(shí)給予肝替代治療，降低病死率。