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    國產(chǎn)纈沙坦的安全性不良事件及其影響因素分析

    2023-02-13 01:46:50李艷嚴小芳李佳穎葛金卓張莉李同社李峰管錚李大慶王海軍劉佳敏李靜
    中國循環(huán)雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:高鉀血癥血鉀纈沙坦

    李艷,嚴小芳,李佳穎,葛金卓,張莉,李同社,李峰,管錚,李大慶,王海軍,劉佳敏,李靜

    纈沙坦是一種高選擇性、非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),于上世紀九十年代末被批準用于高血壓的治療[1]。纈沙坦可保護心血管和腎臟,改善糖代謝[2-6],作為一線降壓藥物,尤其適用于合并左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠心病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿的患者[7-8],是我國目前使用率最高的ARB 類藥物[9]。然而,纈沙坦等ARB 類藥物擴張腎小球出球小動脈強于入球小動脈,可減低腎小球有效濾過壓,從而有可能升高血鉀,降低腎小球濾過率[8]。本研究利用一項多中心隨機對照試驗的高質(zhì)量數(shù)據(jù),評估我國大規(guī)模人群應(yīng)用國產(chǎn)纈沙坦的安全性,尤其關(guān)注高鉀血癥和腎小球濾過率變化情況,并進一步分析其影響因素,為指導(dǎo)國人使用國產(chǎn)纈沙坦提供科學(xué)依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究設(shè)計與研究對象

    本研究采用前瞻性隊列研究設(shè)計,利用ESPRIT 研究(NCT04030234)2019 年9 月至2021年12 月期間的藥物處方和安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析。ESPRIT 研究是一項評價不同降壓目標值效果的多中心隨機對照試驗,經(jīng)治醫(yī)師依據(jù)指南推薦,結(jié)合患者降壓藥物耐受情況、血壓達標情況及診療習(xí)慣制定降壓方案,研究對降壓藥物種類和劑量不做任何限制。為提高患者對降壓治療的依從性,研究者在每類降壓藥物中選擇至少1 種廣泛使用的藥物,免費提供。試驗納入年齡≥50 歲、已罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病或合并除高血壓外至少2 種主要心血管疾病危險因素的高血壓患者,每1~3 個月隨訪1 次,每次隨訪需完整記錄降壓藥物處方、安全性不良事件發(fā)生情況,定期監(jiān)測血壓、心率、血電解質(zhì)、血肌酐。入選患者來自全國23 ?。ㄖ陛犑?、自治區(qū))的103 家醫(yī)院和13 家基層醫(yī)療機構(gòu)[10]。本研究納入使用國產(chǎn)纈沙坦(常州四藥制藥有限公司,劑型包括40 mg/片、80 mg/片、40 mg/粒和80 mg/粒)的處方64 303 張,包括單獨或聯(lián)合使用,對應(yīng)8 021 例高血壓患者。如果處方使用前最近一次血鉀>5.5 mmol/L 或估算腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2),則予以排除。評價國產(chǎn)纈沙坦使用3 個月內(nèi)安全性不良事件的發(fā)生情況。如果患者發(fā)生高鉀血癥或eGFR 下降,則進一步分析后續(xù)轉(zhuǎn)歸情況。如果發(fā)生高鉀血癥和eGFR 下降的時間距本研究數(shù)據(jù)截止日期不足3 個月且未完成轉(zhuǎn)歸,不納入此轉(zhuǎn)歸分析。最后,探索國產(chǎn)纈沙坦發(fā)生安全性事件的影響因素。研究已獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院及所有協(xié)作單位倫理委員會批準(項目編號:2018-1126),所有患者均簽署書面知情同意書。

    1.2 數(shù)據(jù)采集及安全性管理

    研究數(shù)據(jù)由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的研究醫(yī)師通過電子數(shù)據(jù)采集問卷錄入。記錄基線時年齡、性別、心血管疾病危險因素、心血管疾病史、體格檢查、生活方式等;每次隨訪均記錄血壓、自上次隨訪以來服用的降壓藥物及其劑量、可能與國產(chǎn)纈沙坦相關(guān)的嚴重不良事件以及自行停用國產(chǎn)纈沙坦患者的停藥原因。

    使用統(tǒng)一的電子血壓計(日本歐姆龍HBP-1100)測量診室坐位血壓,測量結(jié)果自動傳輸至電子數(shù)據(jù)采集問卷中。無論是否有癥狀,對所有患者定期化驗血電解質(zhì)、血肌酐,化驗間隔在降壓藥物調(diào)定期間為1 個月,血壓穩(wěn)定后為6 個月。如果化驗結(jié)果異常,則由研究醫(yī)師采取相應(yīng)措施,并復(fù)查直至正?;蚍€(wěn)定。

    1.3 研究終點及定義

    國產(chǎn)纈沙坦安全性結(jié)局定義為服藥3 個月內(nèi)發(fā)生以下4 種安全性不良事件:(1)定期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)高鉀血癥:血鉀>5.5 mmol/L;(2)定期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)eGFR下降:eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)且較用藥前下降>30%,eGFR 計算采用改良MDRD 公式[11];(3)因出現(xiàn)副作用,患者自行停藥,副作用包括咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、低血壓、過敏及其他;(4)因高鉀血癥急診就診或住院治療。

    動脈粥樣硬化性心血管病及危險因素定義如下:(1)冠心?。河行募」K啦∈?,或曾接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)治療,或冠狀動脈狹窄≥50%,或胸痛且有心肌缺血的客觀依據(jù);(2)腦卒中、糖尿?。杭韧忻鞔_臨床診斷;(3)外周血管疾病:曾接受頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動脈支架術(shù),或外周血管疾病且行血運重建術(shù),或腹主動脈瘤≥5 cm 且行修復(fù)術(shù);(4)高血壓:已明確診斷高血壓,或診室血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),或正在服用降壓藥物[7,12];(5)血脂異常:近一年總膽固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L 或高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L[13];(6)目前吸煙:每天吸煙至少1 支,持續(xù)1 年及以上;(7)肥胖:體重指數(shù)(體重/身高2)≥28 kg/m2[14]。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量用均值±標準差表示,分類變量用頻數(shù)及百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率檢驗??紤]到同一患者多次處方的同質(zhì)性,多因素分析采用多水平廣義估計方程,同時調(diào)整患者個體特征(年齡、性別、冠心病、腦卒中、血脂異常、糖尿病、目前吸煙、肥胖)、處方前最近一次血鉀及eGFR 水平、入選時基線收縮壓水平、國產(chǎn)纈沙坦日劑量和藥物聯(lián)合種類,報告相應(yīng)的RR 和95%CI。為了提高多因素模型穩(wěn)定性,排除比例<1%的變量。所有統(tǒng)計學(xué)推斷均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 國產(chǎn)纈沙坦處方對應(yīng)的高血壓患者基本特征(表1)

    表1 國產(chǎn)纈沙坦處方對應(yīng)的高血壓患者基本特征[例(%)]

    本研究共納入64 303 張包含國產(chǎn)纈沙坦的處方,共納入8 021 例高血壓患者。在所有包含國產(chǎn)纈沙坦的處方對應(yīng)患者中,單用國產(chǎn)纈沙坦占5 323 例(8.3%)。所有處方對應(yīng)的患者平均年齡為(64.5±7.1)歲,女性27 015 例(42.0%)。與未發(fā)生安全性不良事件的處方對應(yīng)患者相比,發(fā)生安全性不良事件的處方對應(yīng)患者年齡≥70 歲的占比、有外周血管疾病的占比、有糖尿病史的占比、開處方前正常高值血鉀(5.1~5.5 mmol/L)的占比、開處方前eGFR 為60~89 ml/(min·1.73 m2)的占比均更高(P均<0.01);不同藥物劑量患者占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 國產(chǎn)纈沙坦安全性不良事件的發(fā)生情況(表2)

    表2 國產(chǎn)纈沙坦安全性不良事件的發(fā)生情況[例(%),n=64 303]

    在所有包含國產(chǎn)纈沙坦的64 303 張?zhí)幏綄?yīng)的高血壓患者中,446 例(0.69%)發(fā)生了安全性不良事件。其中高鉀血癥為75 例(0.12%),中重度高鉀血癥僅為15 例(0.02%)。eGFR 下降285 例(0.44%),eGFR 低于45 ml/(min·1.73 m2)且下降幅度>30%僅67 例(0.10%)。因副作用停藥86 例(0.13%),其中僅3 例(<0.01%)發(fā)生血管神經(jīng)性水腫。僅1 例(<0.01%)發(fā)生因高鉀血癥急診就診或住院治療。

    2.3 發(fā)生高鉀血癥和eGFR 下降患者血鉀和eGFR恢復(fù)對應(yīng)的國產(chǎn)纈沙坦調(diào)整情況(表3)

    表3 發(fā)生高鉀血癥和eGFR 下降患者血鉀和eGFR 恢復(fù)對應(yīng)的國產(chǎn)纈沙坦調(diào)整情況[例(%)]

    發(fā)生高鉀血癥的75 例患者中,有62 例納入了轉(zhuǎn)歸分析。45 例(72.6%)在國產(chǎn)纈沙坦維持原劑量下血鉀恢復(fù)正常,4 例(6.5%)在減低劑量下恢復(fù)正常,10 例(16.1%)停藥后恢復(fù)正常,僅3 例(4.8%)血鉀尚未恢復(fù)正常。發(fā)生eGFR 下降的285 例患者中,284 例納入了轉(zhuǎn)歸分析,33 例(11.6%)在維持原劑量下eGFR 恢復(fù)至用藥前水平,3 例(1.1%)在減低劑量下eGFR 恢復(fù)至用藥前水平,247 例(86.9%)停藥后eGFR 恢復(fù)至用藥前水平,僅1 例(0.4%)尚未恢復(fù)。

    2.4 國產(chǎn)纈沙坦安全性不良事件的影響因素(表4)

    表4 國產(chǎn)纈沙坦安全性不良事件的影響因素

    多因素分析同時調(diào)整患者年齡、性別、冠心病、腦卒中、血脂異常、糖尿病、目前吸煙、肥胖、處方前最近一次血鉀、eGFR 水平、入選時基線收縮壓水平、藥物日劑量、藥物聯(lián)合種類。結(jié)果顯示,年齡≥70 歲(RR=1.93,95%CI:1.43~2.60,P<0.001)、合并糖尿?。≧R=1.32,95%CI:1.08~1.61,P=0.007)、開處方前血鉀為5.1~5.5 mmol/L(RR=2.23,95%CI:1.49~3.34,P<0.001)、開處方前eGFR 為60~89 ml/(min·1.73 m2)(RR=1.77,95%CI:1.45~2.15,P<0.001)均與安全性不良事件風險升高相關(guān)。與女性相比,男性(RR=0.79,95%CI:0.63~0.97,P=0.028)發(fā)生安全性不良事件的風險較低。

    3 討論

    本研究報告了國產(chǎn)纈沙坦在我國大規(guī)模高血壓患者中使用安全性良好。在嚴格的主動監(jiān)測下,3 個月內(nèi)高鉀血癥發(fā)生率為0.12%,而中重度高鉀血癥發(fā)生率僅為0.02%;eGFR 降至60 ml/(min·1.73 m2)以下且降幅>30%發(fā)生率為0.44%,而eGFR 低于45 ml/(min·1.73 m2)且降幅>30%的發(fā)生率僅為0.10%。發(fā)生高鉀血癥時,可通過聯(lián)合利尿劑等促排鉀藥物或減量方式使血鉀水平恢復(fù)正常,79.0%患者不需要停藥;用國產(chǎn)纈沙坦后發(fā)生的eGFR 下降,基本可逆。年齡≥70 歲、合并糖尿病、開處方前血鉀為5.1~5.5 mmol/L、開處方前eGFR 為60~89 ml/(min·1.73 m2)的患者發(fā)生安全性不良事件的風險均增加,男性患者風險降低。臨床用藥時,對風險較高的患者密切監(jiān)測血電解質(zhì)、血肌酐等,并采取預(yù)防性措施,可能進一步改善國產(chǎn)纈沙坦的安全性。

    國產(chǎn)纈沙坦發(fā)生高鉀血癥、eGFR 下降、因副作用停藥等安全性不良事件的總比例為0.69%。既往一項納入心血管高危高血壓患者的研究顯示,服用纈沙坦4.2 年,高鉀血癥的發(fā)生率為3.5%[4],另一項納入糖尿病且有腎臟損傷患者的研究顯示,服用纈沙坦30 周,高鉀血癥的發(fā)生率為3.6%[15],均高于本研究的結(jié)果。其可能的原因為:這兩項研究患者的服藥時間均較長,高于本研究;此外,其中一項研究納入的患者為糖尿病且有尿蛋白的高血壓患者,而此類患者已有腎臟損傷,更易出現(xiàn)高鉀血癥[16-17]。eGFR 低于60 ml/(min·1.73 m2)常作為腎臟疾病早期篩查的指標,本研究eGFR 下降[eGFR降至60 ml/(min·1.73 m2)以下且降幅>30%]發(fā)生率為0.44%;國產(chǎn)纈沙坦因副作用停藥的比例為0.13%。既往研究也顯示,纈沙坦不良事件發(fā)生率與安慰劑相似[18]。整體而言,我國高血壓患者服用國產(chǎn)纈沙坦不良事件發(fā)生率極低,耐受性良好。

    本研究國產(chǎn)纈沙坦使用期間出現(xiàn)的血鉀升高、eGFR 下降,多數(shù)可以恢復(fù)。發(fā)生高鉀血癥后,停藥的比例較低,僅為16.1%。既往研究也顯示服用纈沙坦期間,高鉀血癥往往是一過性的,絕大多數(shù)不需要停藥[15]。eGFR 下降后,99.3%的患者eGFR恢復(fù)至用藥前水平,86.9%的患者停用國產(chǎn)纈沙坦。結(jié)果提示,eGFR 下降后,停用國產(chǎn)纈沙坦,eGFR的下降基本是可逆的。纈沙坦可阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使用期間eGFR 的初始下降反映的是腎的血流動力學(xué)改變效應(yīng),而非真正的腎臟損傷,停藥后,eGFR 通常恢復(fù)。

    本研究國產(chǎn)纈沙坦安全性不良事件風險增加與高齡、糖尿病、服藥前正常高值血鉀、eGFR 輕度下降相關(guān)。既往研究顯示,糖尿病、高齡等因素為腎臟疾病的危險因素,更易出現(xiàn)eGFR 下降和高鉀血癥[16-17,19],高血糖造成的腎臟血流動力學(xué)改變及代謝異常是糖尿病腎損害的基礎(chǔ),約25%~40%的糖尿病患者可能出現(xiàn)腎臟受累;2 型糖尿病患者中,5%確診時已出現(xiàn)腎臟損傷。eGFR 輕度下降、血鉀正常高值可能提示腎功能已有輕度損傷或排鉀能力下降,定期監(jiān)測可及時發(fā)現(xiàn)可能的風險。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)男性患者發(fā)生安全性不良事件風險低于女性。女性生理結(jié)構(gòu)的因素使其更易罹患泌尿系統(tǒng)感染等疾病,尤其是絕經(jīng)后女性內(nèi)環(huán)境紊亂,長期泌尿系感染可能更易引起腎臟損傷。既往研究發(fā)現(xiàn),女性患者發(fā)生慢性腎臟疾病的風險更高[20]。本研究結(jié)果提示,國產(chǎn)纈沙坦使用前及使用期間監(jiān)測血鉀、eGFR 水平,關(guān)注血鉀正常高值、eGFR輕度下降的患者,尤其老年人、女性、合并糖尿病的患者,采取預(yù)防干預(yù)措施,可改善國產(chǎn)纈沙坦的安全性。

    劑量并不影響纈沙坦的安全性。纈沙坦160 mg的降壓效果已經(jīng)得到證實[4,21],歐美國家建議纈沙坦的起始劑量為80 mg 或160 mg,最高可達320 mg[22-23]。目前我國高血壓指南推薦的纈沙坦劑量為80~160 mg[7-8]。本研究結(jié)果顯示,國產(chǎn)纈沙坦不良事件發(fā)生風險與藥物劑量不相關(guān),國外研究也曾報告類似結(jié)果[15]。因此,在指南推薦劑量范圍內(nèi)用藥,高鉀血癥、eGFR 下降等風險很小。

    本研究存在一定局限性。第一,本研究中接受國產(chǎn)纈沙坦治療的是已罹患心血管疾病或具有心血管疾病高危風險的高血壓患者,不能代表所有高血壓患者。但除糖尿病外,其余心血管病危險因素或心血管疾病并不影響國產(chǎn)纈沙坦安全性,推測國產(chǎn)纈沙坦在真實世界高血壓患者中應(yīng)用的安全性仍然良好。第二,本研究納入人群為具有心血管疾病或心血管危險因素的高血壓患者,觀察到的eGFR 下降可能來自多種因素共同的作用,不一定與國產(chǎn)纈沙坦藥物相關(guān)。第三,本研究中國產(chǎn)纈沙坦來自單一廠家。不同廠家的產(chǎn)品安全性可能存在差異。然而,由于最主要的安全性不良事件為高鉀血癥和eGFR 下降,其發(fā)生率受不同生產(chǎn)工藝影響較小。第四,本研究僅分析了國產(chǎn)纈沙坦使用3 個月內(nèi)的安全性,后續(xù)研究將分析長期的安全性。第五,本研究未納入慢性腎臟疾病患者。

    綜上所述,國產(chǎn)纈沙坦在我國無明顯腎臟損害的高血壓患者中安全性良好。定期監(jiān)測血鉀、eGFR,關(guān)注血鉀處于正常高值、輕度eGFR 下降的患者,尤其老年人、女性、合并糖尿病者,可提高國產(chǎn)纈沙坦安全性。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。本文作者聲明,本研究為科技部支持的國家重點研發(fā)計劃,常州四藥制藥有限公司為本研究免費提供研究藥物,未提供任何研究經(jīng)費,不參與研究數(shù)據(jù)采集、清理、分析或解讀

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