氨甲環(huán)酸關節(jié)腔周圍注射與關節(jié)腔灌注在全膝關節(jié)置換術中的療效比較

張軍 滿家政 馮仕明 馬超 王濤

東南大學附屬徐州市中心醫(yī)院骨科（江蘇徐州 221009）

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是老年人最常見的膝關節(jié)疾病，據統(tǒng)計中國膝關節(jié)骨性關節(jié)炎占比高達8.1%［1］。對于終末期膝關節(jié)骨性關節(jié)炎，全膝關節(jié)置換術是目前最佳的治療方法，其可以緩解患者疼痛、改善患肢功能，假體15年以上生存率達到92%～98%［2-4］。全膝關節(jié)置換術后出血是目前該手術的常見并發(fā)癥，研究表明圍手術期出血量可及800～1 800 mL，約10%～38%的患者需輸異體血，醫(yī)療費用增加的同時，傳播感染性疾病等相關問題也相繼出現［5-7］。

目前，氨甲環(huán)酸是臨床中最常使用的止血藥物之一。氨甲環(huán)酸是通過賴氨酸合成的衍生物，通過阻斷纖溶酶原的賴氨酸結合位點來抑制纖溶，從而達到止血作用［8］。氨甲環(huán)酸可以通過口服、靜脈、關節(jié)腔周圍注射、關節(jié)腔灌注等方式給藥［9-10］；經口服或靜脈途徑給藥為全身用藥，雖然可顯著減少術后失血，但也可能伴有全身不良反應，如惡心、術中低血壓、靜脈血栓栓塞（VTE）等［11］。對于有靜脈血栓栓塞病史、冠心病或缺血性腦血管疾病等高危血栓栓塞患者，全身應用氨甲環(huán)酸仍缺乏循證醫(yī)學支持［12］。局部應用主要分為關節(jié)腔周圍注射與關節(jié)腔灌注兩種方式［13］。關節(jié)腔灌注［14］是在膝關節(jié)置換傷口閉合后，通過引流管注射氨甲環(huán)酸，夾持引流管數小時來起到止血作用，但引流管的放置存在逆行感染的風險；既往研究［15］發(fā)現，關節(jié)腔周圍注射氨甲環(huán)酸可有效減少術后血紅蛋白和紅細胞壓積下降，全身不良反應低且不增加靜脈血栓形成的風險。盡管兩種局部給藥方式被證明可減少術后出血，但最佳的止血方式仍存在爭議。因此，本文采用隨機對照研究，比較全膝關節(jié)置換術中氨甲環(huán)酸關節(jié)腔周圍注射和關節(jié)腔灌注兩種方式在減少術后出血的有效性，為臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究通過東南大學附屬徐州市中心醫(yī)院倫理委員會審批，患者或家屬簽署知情同意書。選取2018年6月至2020年2月我院收治的膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者。納入標準：55～75 歲；Kellgren-Lawrence［16］Ⅲ、Ⅳ級骨關節(jié)炎行全膝關節(jié)置換術，且術前炎癥指標正常；術前血紅蛋白男性≥120 g/L，女性≥110 g/L；術前無輸血；術前凝血功能正常。排除標準：術前口服阿司匹林、利伐沙班等抗血小板、抗凝藥；肝腎功能不全；既往有血栓病史；對氨甲環(huán)酸有禁忌證者：滑膜炎嚴重，術中行廣泛滑膜切除；術中更換關節(jié)置換假體；術中骨折、神經血管損傷、心肌梗死、腦梗、肺栓塞等。根據納入及排除標準，采用隨機數字表法隨機分為觀察組（關節(jié)腔周圍注射）和對照組（關節(jié)腔灌注）各66 例患者，具體分組見圖1。兩組患者年齡、性別、側別、BMI、術前Hb、術前HCT 和K-L分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

圖1 兩組患者分組流程圖Fig.1 Flow chart of patient grouping for two groups

表1 觀察組和對照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

表1 觀察組和對照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

組別觀察組對照組t/χ2值P 值例數66 66年齡（歲）66.73±3.93 66.24±3.52 1.203 0.233性別（例）男27 28 0.031 0.860女右39 38側別（例）左23 31 2.006 0.157 43 35 BMI（kg/m2）28.30±1.48 28.13±1.66 1.135 0.260術前Hb（g/L）127.82±6.94 126.20±6.19 1.502 0.138術前HCT（%）39.41±2.95 39.96±2.91-1.747 0.085 Kellgren-Lawrence（例）Ⅲ級20 18 0.148 0.701Ⅳ級46 48

1.2 方法

1.2.1 樣本量估計以總失血量為主要指標，基于預實驗結果，數據呈正態(tài)分布，標準差約為300 mL。假設關節(jié)腔周圍注射組比關節(jié)腔灌注組術后出血降低或增加150 mL 或以上在臨床上認為有意義。設定功效為80%，α=0.05（雙側），兩組樣本量接近1∶1，則每組所需樣本量至少約為63 例。假設研究中存在10%的患者退出，每組至少需要樣本70 例。

1.2.2 手術方法所有手術均由同一主刀醫(yī)師完成，主刀醫(yī)師對分組情況完全未知?；颊呷⊙雠P位，靜吸復合麻醉后，患肢大腿根部常規(guī)上氣囊止血帶，消毒鋪巾后驅血帶驅血，采用膝關節(jié)皮膚正中切口+內側髕旁入路進入關節(jié)腔，外翻髕骨，行髕骨成型+去神經化處理；屈曲膝關節(jié)，切除部分髕下脂肪墊，松解脛骨內側邊緣關節(jié)囊，咬除關節(jié)周圍增生骨贅，切除前后交叉韌帶及半月板，暴露脛骨平臺；模具依次截骨后，沖洗槍沖洗骨面及周圍軟組織，膝關節(jié)假體采用春立公司的PS 假體，予骨水泥固定，置入襯墊。放置一根引流管，膝關節(jié)屈曲位縫合切口。

觀察組：放置引流管之后、縫合關節(jié)囊之前，在股內側肌、股外側肌、髕上囊、后側關節(jié)囊、內外側半月板周圍軟組織注射氨甲環(huán)酸（10 mg/kg 溶于30 mL生理鹽水），手術切口縫合后，引流管不夾閉。

對照組：手術切口縫合后，通過引流管向關節(jié)腔內注射氨甲環(huán)酸（10 mg/kg 溶于30 mL 生理鹽水），引流管夾閉2 h 后打開。

1.2.3 術后處理術后予二代頭孢預防感染3 d，依托考昔和鹽酸曲馬多聯合鎮(zhèn)痛；術后8 h 開始依諾肝素4 000 IU ih/d 及彈力襪預防下肢深靜脈血栓；足跟部墊高，股四頭肌等長收縮，踝泵運動；術后24 h 兩組患者均拔除引流管。

1.3 觀察指標根據Nadler方程［17］計算總血容量?？傃萘浚行裕?0.366 9×身高（m）3+［0.032 19×體質量（kg）+0.604 1］；總血容量（女）=0.356 1×身高（m）3+［0.033 08×體質量（kg）+0.183 3］；總失血量采用Gross 方程［18］計算：總失血量=1 000×總紅細胞損失量/（紅細胞比容術前+紅細胞比容術后第3 天的平均值）；總紅細胞損失量：總血容量×（紅細胞比容術前-紅細胞比容術后第3 天）隱性失血量=總失血量-引流量-術中失血量+輸血量。

記錄術后第5 天及第10 天NRS 疼痛評分、大腿、髕上及小腿周徑；術后第3 天查血常規(guī)、術后第7 天查D-二聚體，下肢彩超；記錄輸血率、輸血量和切口感染情況。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總失血量、術后24 h 引流量、術后第3 天隱性失血量兩組患者術后總失血量和術后第3 天隱性失血量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后24 h引流量，觀察組明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者總失血量、24 h 引流量、隱性失血量比較Tab.2 Comparison of total blood loss，24-hour drainage volume and hidden blood loss between the two groups x±s，mL

2.2 疼痛評分、下肢周徑兩組患者術后第5 天及第10 天NRS 疼痛評分、大腿周徑、髕上周徑、小腿周徑差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術后第5 天、第10 天NRS 評分、下肢周徑比較Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

表3 兩組患者術后第5 天、第10 天NRS 評分、下肢周徑比較Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

組別觀察組對照組t 值P 值NRS 評分第5 天1.94±2.43 2.56±2.62 1.392 0.169下肢周徑第5 天下肢周徑第10 天第10 天1.82±2.38 2.43±2.55 1.441 1.555大腿108±3.6 107±4.3 0.322 0.748髕上96±4.1 95±3.6 0.942 0.350小腿89±2.4 88±3.9 1.696 0.095大腿104±3.2 103±2.9 1.922 0.059髕上93±3.5 91±4.3 1.581 0.119小腿86±2.4 84±3.1 1.860 0.068

2.3 D-二聚體、肌間靜脈血栓兩組患者術后第7 天查D-二聚體和下肢動靜脈彩超，發(fā)現觀察組出現下肢肌間靜脈血栓2 例，對照組3 例，兩組患者發(fā)生下肢血栓風險差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術后第7 天D-二聚體及下肢血栓情況比較Tab.4 Comparison of D-dimer and lower limb thrombosis between the two groups on the 7th day after operation

2.4 并發(fā)癥術后僅觀察組有2 例患者予紅細胞懸液2 U 輸血治療；術后第7 天復查雙下肢動靜脈彩超，觀察組2 例、對照組3 例患者出現肌間靜脈血栓，予6 000 IU 依諾肝素每12 h 皮下注射，1 周內非負重功能鍛煉；兩組患者均未發(fā)生切口感染 及肺栓塞情況。

3 討論

近些年，氨甲環(huán)酸是髖膝關節(jié)置換術中用于減少手術失血及降低輸血率最常用的止血藥之一，其通過可逆性地阻斷纖溶酶原上的賴氨酸結合位點，導致纖溶酶原不能轉變?yōu)槔w溶酶，從而有效抑制纖維蛋白溶解、產生止血作用［19-20］。在本次研究中，本研究發(fā)現全膝關節(jié)置換術中觀察組與對照組在總失血量和隱性失血量方面，兩種方法無明顯差異；但觀察組術后引流量明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。

關節(jié)腔灌注是在創(chuàng)口閉合后，通過引流管注射氨甲環(huán)酸，引流管夾持引起的填塞效應，進一步減少關節(jié)內出血［21-22］。而PINSORNSAK 等［23］、YOZAWA 等［15］學者研究發(fā)現，在全膝關節(jié)置換術中關節(jié)腔周圍注射氨甲環(huán)酸可以減少術后引流量，減少血紅蛋白丟失，有利于減少術后出血。本研究的結果顯示，觀察組術后引流量明顯多于對照組，對照組關節(jié)內止血效果優(yōu)于觀察組，這也說明通過引流管灌注氨甲環(huán)酸并夾持引流管，這種填塞止血的作用優(yōu)于不夾持引流管的關節(jié)腔周圍注射方式。PINSORNSAK 等［23］學者通過Meta 分析評價引流管對全膝關節(jié)置換臨床療效的影響，納入836 例患者，其中引流組為429 例，未引流組為407 例，結果發(fā)現全膝關節(jié)置換后引流組血紅蛋白較未引流組明顯減少，同時失血量和輸血率引流組較未引流組明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義?？紤]原因是假體周圍存在間隙，滲血通過引流排出，而關節(jié)內血腫的填塞作用消失，降低了關節(jié)腔內的壓力，而置換后不放置引流管可以使關節(jié)腔內積血形成壓力，從而減少繼續(xù)出血。但此次研究中，觀察組引流管阻塞0 例，對照組3 例，這種阻塞可能跟引流管夾閉后大量血凝塊阻塞管口引起。唐健等［24］發(fā)現，膝關節(jié)置換術后24 h 內引流管引流頭的細菌培養(yǎng)均為陰性，而留置48 h 細菌培養(yǎng)出葡萄球菌，提示引流管存在逆行感染的風險，且隨留置時間的延長其發(fā)生幾率越大。由于在并發(fā)癥及結果方面沒有明顯差異，且引流管存在逆行感染的風險，美國骨科醫(yī)師學會（AAOS）臨床實踐指南不建議在全膝關節(jié)置換術中放置引流管［25］。另外也有相關文獻表明，在全膝關節(jié)置換術中放置引流管，在患者預后方面并沒有明顯優(yōu)勢改變［24］。本研究中，兩組患者均使用引流管進行術后引流量的比較，雖然對照組術后引流量少，關節(jié)內止血優(yōu)于觀察組，但仍需考慮引流管堵塞及逆行感染等相關風險。

目前已有大量文獻［26-28］證實，圍手術期使用氨甲環(huán)酸可有效減少術后出血，并能抑制血清炎性介質腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）等炎癥因子的生成。雖然氨甲環(huán)酸的抗炎作用能更好地減輕疼痛和腫脹，理論上關節(jié)腔周圍注射比關節(jié)腔灌注給藥更強，但本研究發(fā)現兩組患者術后第5 天和第10 天NRS 評分及下肢周徑無明顯差異。WONG 等［29］研究發(fā)現，全膝關節(jié)置換術中局部應用氨甲環(huán)酸，在減輕患者術后疼痛、腫脹方面并沒有優(yōu)于對照組。與既往研究符合，全膝關節(jié)置換術中氨甲環(huán)酸的使用并不能減輕疼痛與腫脹。氨甲環(huán)酸經口服、靜脈等全身用藥方式存在深靜脈血栓發(fā)生的風險，在此項研究中，兩組患者均無深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生，僅少量患者出現肌間靜脈血栓，局部用藥比全身用藥止血效果相當且風險較低。

本研究仍存在以下不足：（1）隨訪時間僅為術后10 d，雖然兩種方式短期隨訪都能有效減少術后出血，但長期隨訪可能存在不同的臨床結果；（2）對于肺栓塞的發(fā)生僅僅通過臨床表現進行統(tǒng)計，后期可以利用肺動脈CTA 評估肺栓塞，為血栓形成風險提供詳細評估；（3）在本研究中，兩組患者都置入引流管便于進行關節(jié)內出血的比較，雖然対照組的填塞效應減少了關節(jié)內出血，若觀察組不放置引流管，也應該存在關節(jié)內的填塞效應，此時止血效果未知，后期可進一步研究不放置引流管的比較。綜上所述，全膝關節(jié)置換術中關節(jié)腔周圍注射與關節(jié)腔灌注氨甲環(huán)酸，術后總失血量沒有明顯差異；雖然不能得出關節(jié)腔周圍注射在減少術后出血方面可以替代關節(jié)腔灌注的結論，但筆者認為關節(jié)腔周圍注射氨甲環(huán)酸是一種術后不需放置引流而減少出血的方法。