基于隱結構模型分析中成藥治療痹證用藥規(guī)律*

陸超群，李桓，李松偉

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

痹證是臨床常見的慢性病證，可發(fā)生于任何年齡，由多種病因引起，一年四季均可發(fā)生，因其多病情遷延，病時長，加之中藥湯劑煎煮費時、口味苦澀、不易攜帶等缺點，故治療多以配合口服中成藥為主。本研究以《中華人民共和國藥典》[1](以下簡稱《中國藥典》)(2020版)收錄治療痹證的中成藥為研究對象，總結目前治療痹證中成藥的種類，探討方劑的用藥特點和配伍規(guī)律，從而為臨床醫(yī)師治療痹證、科研人員研發(fā)新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及數據規(guī)范《中國藥典》一部(2020版)“成方制劑和單味制劑”部分共收載中成藥2 711種，分別按照序號、方名、藥物組成、功效、主治證、用法、用量、注意事項、規(guī)格等9項錄入 Excel 表格，建立中成藥數據庫；在“主治證”項中篩選出包含“痹證”“關節(jié)炎”的記錄共105條，其中涉及口服藥79種，外用藥26種，其中既可口服又可外用的藥物1種；79種可口服的中成藥中，其中劑型不同而組成藥物相同者只錄入1種，其中劑型不同而組成藥物不同者則同時錄入，最終獲得63種內服中成藥作為研究對象。

根據《中藥學》[2]、《中藥大辭典》[3]對藥物名稱進行規(guī)范，去掉藥物產地的描述，如懷牛膝錄為牛膝，廣藿香錄為藿香；藥物取材部位不同而功效相近者、炮制方法不同而功效相近者均統(tǒng)一為一個名稱，如姜半夏、法半夏、清半夏等錄為半夏[4]，炒薏苡仁、薏苡仁統(tǒng)一為薏苡仁[5]。

1.2 統(tǒng)計學方法運用Lantern3.2統(tǒng)計軟件構建痹證中成藥藥物隱結構模型[6]，采用LTM-EAST算法對模型進行貝葉斯信息[7]標準評分(BC)面，用兩兩互信息、信息覆蓋度等指標量化顯變量和隱變量間的關聯(lián)程度，以累積信息覆蓋率≥95%作為截取顯變量的標準，結合中醫(yī)藥學理論對隱變量進行詮釋[8]。

2 結果

2.1 證候分類63種治療痹證的中成藥中，明確證候分型的有59種。其中治療風寒濕痹的最多有24種，占37.5%；其次是瘀血痹11種，占比17.19%；治療肝腎不足痹證10種，占比15.63%；治療濕熱痹證9種，占比14.06%；治療其他類型痹證的中成藥種類很少，見表1。

表1 63種痹證中成藥主治證候分類及頻次比較

2.2 藥物頻數分布結果63種痹證中成藥涉及藥物194味，用藥總頻次690次，平均每方用藥10.95種。63味中成藥中，藥味最多的41味(通痹膠囊)，藥味最少的1味(漢桃葉片)。頻次≥5次的藥物共42味，僅占總藥味數的21.65%，但累積用藥頻率卻達60.14%，是治療痹證的高頻用藥，見表2。當歸應用頻率為3.04%，為活血通經絡之要藥[9]。當歸辛行溫痛，既善補血，又長于活血行滯，善治風濕痹痛；防風辛溫發(fā)散，氣味俱升，以辛散祛風解表為主，雖不長于散寒，但又能勝濕、止痛，且甘緩微溫不峻烈，故外感風寒、風濕、風熱表證均可配伍使用，為常用之祛風濕、止痹痛藥[10]；甘草味甘能緩，又善于緩急止痛，且有調和百藥之功；獨活辛散苦燥，氣香溫通，善于祛風濕、止痹痛，凡風寒濕邪所致之痹證，無論新久，均可應用[11]；乳香、沒藥辛散通泄，既入血分，又入氣分，能行血中氣滯，宣通臟腑氣血，長于“定諸經之痛”[12]；牛膝味苦通泄，味甘緩補、性質平和，主歸肝腎經，既能活血祛瘀，又能補益肝腎、強筋健骨，善治肝腎不足之痹證[13]；紅花秉辛散溫通之性善活血通經絡[14]；蒼術辛散苦燥，長于祛濕，尤善治痹證濕勝者[15]；川牛膝性甘苦，功善逐瘀通經，通利關節(jié)，善治風濕痹痛[16]。

194味藥物中，《中藥學》教材中收錄有152味，根據功效可歸為19類，其中祛風濕藥占18.91%，補虛藥占17.68%，清熱藥占6.23%，活血化瘀藥占19.42%，見表3。

表2 42味種中成藥藥物組成頻次比較(頻次≥5)42味

2.3 藥物隱結構分析

2.3.1 藥物隱結構模型以頻次≥5次的42味高頻藥物作為顯變量，構建其隱結構模型得到4個隱變量，以Y0、Y1、Y2、Y3 示，模型的 BIC 評分為 -1 109.01 分，不同的隱變量反映了治療痹證中成藥方劑配伍的一個側面[17]，見圖1、表4—表7。

表3 63種痹證中成藥組成藥物功效類別及頻次比較(前6位)

2.3.2 藥物隱結構模型詮釋結果Y0隱結構模型包含獨活、羌活、續(xù)斷、桂枝、桑寄生、杜仲、附子、木瓜、地黃、黃柏、木香、三七等12味藥，其中獨活、羌活、續(xù)斷、桂枝、桑寄生、杜仲6味藥累積互信息達95%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息。獨活、羌活與Y0的兩兩互信息較大，分別為0.33和0.22，信息覆蓋率分別為54%和36%，說明羌活、獨活是最能反映Y0特征的核心藥物(表4)。Y0隱結構模型有2個隱類，其顯變量藥物多屬于祛風濕、止痹痛、補肝腎之祛邪扶正治療痹證藥，可查其方藥多為獨活寄生湯，歸屬證型風寒濕痹兼肝腎不足證[18]，其中 Y0=S0可以認為有風寒濕痹的證候，而Y0=S1針對的是沒有風寒濕痹的證候，而Y0=S0這一類占65%。因此，在治療痹證辨證中，出現(xiàn)此類藥物概率較高，其中獨活、羌活、續(xù)斷、桂枝、桑寄生、杜仲出現(xiàn)概率均≥95%，屬于Y0的核心藥物(表5)。羌活辛苦溫，善于解表散寒祛風除濕；桂枝溫經脈，散寒止痛；獨活辛散苦燥，氣香溫通，善于祛風濕、止痹痛，治療風寒濕邪所致之痹證；在祛邪之中佐以桑寄生、杜仲祛風濕強筋骨、補肝腎之藥，扶正祛邪兼顧。故Y0可詮釋為祛風寒濕痹組，主藥為羌活、獨活治療風寒濕痹，見圖2。

圖1 63種痹證中成藥中頻次≥5的42味藥物隱結構模型圖

表4 隱結構模型Y0的互信息及信息覆蓋率比較

表5 Y0顯變量的隱類概率

圖2 治療痹證的中成藥用藥規(guī)律研究隱結構模型Y0信息曲線

Y1隱結構模型包含防風、甘草、秦艽、川牛膝、薏苡仁、黃芪、雞血藤7味藥，其中防風、甘草、秦艽、薏苡仁4味藥累積互信息高達100%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息。沒藥和乳香與Y1的兩兩互信息較大，分別為0.51和0.34，信息覆蓋率為100%、67%，結合Y2，說明乳香、沒藥是最能反映Y1特征的核心藥物(表6)。同樣的方法分析Y1隱類，Y1=S0中65%的概率認為沒藥、乳香、地龍、全蝎4味活血化瘀、蟲類辛散走竄之治療瘀血痹證藥物為核心藥物(表7)。乳香、沒藥二藥辛散通泄，入血分同時又入氣分，行血中氣滯。沒藥性味辛苦，善于散瘀定痛；乳香伸筋療痹，得蟲類全蝎、地龍效藥，取其性善走竄，通行經絡之性，治療瘀血痹證。故Y1可詮釋為瘀血痹證組，見圖3。

Y2隱結構模型包含防風、甘草、秦艽、川牛膝、薏苡仁、黃芪、雞血藤7味藥，其中防風、甘草、秦艽、薏苡仁4味藥累積互信息96%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息。防風和甘草與Y1的兩兩互信息較大，分別為0.31和0.18，信息覆蓋率分別為73%和41%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息(表8)。結合隱結構模型Y2的隱類分析，Y2=S0中81%的概率認為防風、甘草、秦艽、薏苡仁4味祛風除濕、清利濕熱藥為治療濕熱痹證的核心藥物(表9)。防風藥性辛溫，功善祛風除濕，勝濕止痛；薏苡仁藥性涼，清熱利濕，舒筋脈，緩拘攣，《醫(yī)學心悟》中二藥合用，可治關節(jié)紅腫熱痛之濕熱痹證；秦艽辛散苦泄，質偏潤而不燥，為“風藥之潤劑”，功善祛風濕、清濕熱、止痹痛，因其性偏涼，對濕熱痹證尤宜[19]。故Y2可詮釋為濕熱痹證組，見圖4。

圖3 治療痹證的中成藥用藥規(guī)律研究隱結構模型Y1信息曲線

表6 隱結構模型Y1的互信息及信息覆蓋率比較

表7 Y1顯變量的隱類概率

表8 隱結構模型Y2的互信息及信息覆蓋率比較

表9 Y2顯變量的隱類概率

Y3隱結構模型包含川芎、當歸、茯苓、白芍、白術、黨參、香附、牛膝、蒼術、威靈仙、川烏、白芷12味藥，其中川芎、當歸、茯苓、白芍、白術、黨參6味藥累積互信息95%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息(表10)。川芎、當歸與Y3的兩兩互信息較大，分別為0.27和0.22，信息覆蓋率分別為48%和38%，能充分體現(xiàn)出此隱變量的信息。結合隱結構模型Y3的隱類分析，Y3=S0中68%的概率認為川芎、當歸、茯苓、白芍、白術、黨參6味補血活血、補氣藥為治療氣血不足痹證的核心藥物(表11)。川芎辛散溫通，能“旁通絡脈”，活血行氣，治療風濕痹痛；當歸性甘、辛、溫，甘溫質潤，長于補血，為“補血之圣藥”；黨參氣血雙補；白術甘溫補氣，從此隱結構模型中可看出四物湯與四君子湯與八珍湯相加減，功善補氣血，為治療氣血不足痹證之要藥[20]，此故Y3可詮釋為氣血不足痹證組，見圖5。

表10 隱結構模型Y3的互信息及信息覆蓋率比較

圖4 治療痹證的中成藥用藥規(guī)律研究隱結構模型Y2信息曲線

表11 Y3顯變量的隱類概率

圖5 治療痹證的中成藥用藥規(guī)律研究隱結構模型Y3信息曲線

3 討論

痹證是由于正氣不足，風、寒、濕、熱等邪氣侵襲人體，導致氣血運行不暢，痹阻經絡，以肌肉、關節(jié)、筋骨等部位發(fā)生麻木、疼痛、重著、關節(jié)腫大灼熱、活動受限、疾病后期可引起骨節(jié)變形的一類疾病[21]。痹證的發(fā)生發(fā)展與體質因素、氣候條件、生活環(huán)境及飲食等有密切關系，正虛衛(wèi)外不固是痹證發(fā)生的內在基礎，感受外邪是痹證發(fā)生的外在條件，邪氣痹阻經脈為其病機根本，病變多累及肢體筋骨、肌肉、關節(jié)，甚則影響五臟六腑。骨關節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、腰椎病、強直性脊柱炎、風濕及類風濕性關節(jié)炎、坐骨神經痛等疾病均屬中醫(yī)“痹證”的范疇。2018年中華中醫(yī)藥學會風濕病分會發(fā)布的《類風濕關節(jié)炎病證結合診療指南》[22](簡稱《指南》)指出，痹證辨證分型為8個證型，同時分析古代痹證辨證分型及用藥規(guī)律研究[23]，總結治療痹證的現(xiàn)代中成藥用藥規(guī)律，而在藥物的選擇上，可選擇性善祛風的祛風濕藥，佐以活血養(yǎng)營之品；濕邪偏盛的痹證，應在選用溫燥的祛風濕藥基礎上佐以健脾滲濕之品；寒邪偏盛的痹證，當運用溫性較強的祛風濕藥，佐以通陽溫經之品；若風濕熱三氣雜至所導致的熱痹，以及外邪入里而熱化或久郁化熱者，當選用寒涼的祛風濕藥，配伍涼血清熱解毒藥；感邪初期，病邪在表，應配伍散風祛濕的解表藥；病邪入里，須與活血通絡藥同用；若夾有痰濁、瘀血，須與祛痰、散瘀藥同用；痹證日久，損及肝腎，或肝腎素虛復感風濕者，在強筋骨的祛風濕藥應用下，配伍補肝腎、益氣血之品，扶正以祛邪。李中梓《醫(yī)宗必讀》闡明“治風先治血，血行風自滅”的治則[24]。葉天士對痹久不愈，邪入于絡，用活血化瘀法治療，并重用蟲類藥剔絡搜風，對臨床均有較大指導意義。

《中國藥典》是藥品研制、生產、經營、使用和監(jiān)督管理等均應遵循的法定依據，所載中成藥均為療效顯著、安全性較高的中藥方劑，故本文選擇《中國藥典》中收錄的治療痹證中成藥為研究對象，資料來源可靠，組方權威，在一定程度上能反映痹證的治療用藥情況。通過對數據進行分析，結果表明，臨床治療痹證的高頻藥物為當歸、防風、甘草、獨活、乳香、牛膝、紅花、沒藥、蒼術、川牛膝；組方以活血化瘀藥祛風濕為主，隨證配伍補虛藥、解表藥、理氣藥以及利水滲濕藥等，建立痹證藥物的隱結構模型，能從不同側面反映治療痹證中成藥的用藥規(guī)律。

本研究采用Lantern3.2統(tǒng)計軟件以及 LTM-EAST算法對模型進行分析，但仍存在一些不足?！吨袊幍洹匪d中成藥在臨床十分常用，限于中成藥是成品藥，一定程度上不如湯劑靈活調方運用，在痹證證型劃分方面仍有一定局限性，以《中國藥典》中中成藥藥物組成構建隱結構模型來反映痹證證候，尚難全面反映，但通過分析此隱結構模型從不同側面反映治療痹證中成藥的用藥規(guī)律效果很好，且對臨床具有重要指導意義。