六味地黃丸及其類方在糖尿病前期一級預(yù)防中的隨機(jī)對照研究

施經(jīng)偉，曾永紅，張?zhí)?，章娟娟，李敬?/p>

1.廣州市白云區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 2.廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 3.南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院，廣東 廣州 510000

我國18歲以上人群的糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]。糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，其病因病機(jī)與陰津虧虛關(guān)系密切[2]?！夺t(yī)學(xué)入門》提出“消渴本在腎”[3]。《靈樞·本臟》亦載：“腎脆則善病消癉易傷”[4]。臨床常用六味地黃丸及其類方治療糖尿病，而腎氣丸類方和知柏地黃丸可改善胰島B細(xì)胞功能，降低血糖，延緩糖尿病的發(fā)生[5-6]，其療效得到了系統(tǒng)評價(jià)的認(rèn)可[7]。然而，目前尚缺乏六味地黃丸預(yù)防糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化以及預(yù)防糖尿病早期向中晚期進(jìn)展的相關(guān)研究?；凇拔床∠确?，既病防變”的思想，筆者采用六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸作為治療藥物，收集相關(guān)病例進(jìn)行一級預(yù)防糖尿病前期的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組病例來源于2017年6月至2020年6月廣東省人民醫(yī)院、南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院門診和住院部的92例糖尿病前期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對照組。兩組年齡、性別、證型等基線信息經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。盲法方面，由患者隨機(jī)抽取記錄有治療方案的不透光信封，交由藥房保管(以備出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時揭盲)。治療方案對醫(yī)生及患者保密，由藥房專人負(fù)責(zé)藥物的發(fā)放。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國 2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[8]制定：符合空腹血糖受損診斷[6.1 mmol·L-1≤空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)<7.0 mmol·L-1]和/或符合糖耐量異常診斷[7.8 mmol·L-1≤餐后2小時血糖(2-hour post-meal blood glucose，2hPG)<11.1 mmol·L-1]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]，結(jié)合臨床實(shí)踐制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：①腎陰虧虛證：癥見尿頻量多，渾濁如脂膏，或尿甜，腰膝酸軟，乏力，頭暈耳鳴，口干唇燥，皮膚干燥，瘙癢，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)；②陰虛火旺證：癥見煩躁，五心煩熱，盜汗，失眠，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)；③陰陽兩虛證：四肢欠穩(wěn)，畏寒肢冷，陽痿或月經(jīng)不調(diào)，舌苔淡白而干，脈沉細(xì)無力。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合糖尿病前期診斷，不論是否服用降糖藥物治療；②年齡18～60歲，性別不限，理解并自愿簽署知情同意書，能配合完成治療方案。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不能簽署知情同意書；②已發(fā)現(xiàn)腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、心腦血管、糖尿病足等靶器官損傷；③妊娠期、哺乳期患者；④患有精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)病。

1.5 病例脫落及退出標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①治療依從性差，不能配合治療及檢查者；②出現(xiàn)糖尿病性并發(fā)癥，如嚴(yán)重低血糖、酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)等，或發(fā)現(xiàn)糖尿病靶器官損傷；③出現(xiàn)嚴(yán)重的兼并癥需要進(jìn)行治療者，如精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死等；④因個人原因要求退出試驗(yàn)或中途失聯(lián)者。

1.6 治療方法所有患者均需接受為期1年的治療。①基礎(chǔ)治療：結(jié)合朋輩教育的方式，開展健康教育和自我管理教育，指導(dǎo)患者戒煙限酒、改善膳食結(jié)構(gòu)、積極開展運(yùn)動治療。②對照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上服用安慰劑(藥物劑型、劑量、外觀、氣味、服法與試驗(yàn)組相同)。③試驗(yàn)組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)3種不同證型服用不同的藥物。辨證屬腎陰虧虛證者給予六味地黃丸(北京同仁堂Z11021283，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰虛火旺證者給予知柏地黃丸(北京同仁堂Z11020152，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰陽兩虛證者給予金匱腎氣丸(北京同仁堂Z11020147，水蜜丸，每次25粒，每日2次)。

1.7 評價(jià)指標(biāo)

1.7.1 安全性評價(jià)詳細(xì)記錄試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良事件和處置情況，必要時揭盲和退出。

1.7.2 療效指標(biāo)所有患者均在治療前及治療1年后監(jiān)測以下指標(biāo)：FBG及2hPG、血清胰島素、血清C肽；尿糖、尿微量蛋白；血脂[三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]、血壓、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，出現(xiàn)以下情況時采用Fisher′s確切概率法：①樣本量n<40；②理論頻數(shù)T<5；③χ2檢驗(yàn)后所得概率P接近0.05。計(jì)量資料采用方差分析，若不滿足協(xié)方差矩陣和球型檢驗(yàn)條件，采用G-G(Greenhouse-Geisser)模型，進(jìn)一步兩兩比較采用Tamhane法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血清胰島素、血清C肽水平比較治療前，兩組患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、表3、表4。

表2 兩組患者治療前后FBG、2hPG水平比較

表3 兩組患者治療前后空腹血清胰島素、血清C肽水平比較

表4 兩組患者治療前后餐后2h血清胰島素、血清C肽比較

2.2 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較治療前，兩組患者尿糖、尿微量蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組尿糖、尿微量蛋白水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.4 兩組患者治療前后血壓、BMI比較治療前，兩組患者血壓、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組血壓、BMI顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血壓、BMI比較

3 討論

2021年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》提出了2型糖尿病的三級防治目標(biāo)，其中一級防治目標(biāo)為預(yù)防糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展。糖尿病的防治包括生活方式干預(yù)和藥物治療。飲食控制、運(yùn)動、調(diào)節(jié)情緒等生活方式干預(yù)能降低糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的概率，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[10]，而其中以飲食干預(yù)效果尤佳[11]。這需要對患者進(jìn)行糖尿病健康教育和自我管理教育，具體而言，朋輩教育更具有成本效益優(yōu)勢[12]。然而，并非所有患者都能堅(jiān)持生活方式干預(yù)?！吨袊扇颂悄虿∏捌诟深A(yù)的專家共識》[13]建議對該部分患者開展藥物干預(yù)[14]，但目前西藥尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持。

中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥歷史悠久。有學(xué)者總結(jié)古代文獻(xiàn)后提出，腎陰虛是糖尿病最重要、最基本的病機(jī)[15]，以六味地黃丸為底方的補(bǔ)腎法當(dāng)貫通治療全程[16-18]。對現(xiàn)代名老中醫(yī)的數(shù)據(jù)挖掘也表明，糖尿病以腎精虧虛為本，治療上主張以補(bǔ)腎益精為主[19]。六味地黃丸被譽(yù)為“補(bǔ)腎第一方”，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸的45種活性成分被163個與2型糖尿病相關(guān)的潛在靶點(diǎn)擊中，可能通過AGE-RAGE信號通路、腫瘤壞死因子信號通路和核因子-κB信號通路在2型糖尿病及其并發(fā)癥的防治中發(fā)揮作用[20]。在臨床上，六味地黃丸常用于腎陰虧虛證的糖尿病前期患者，其類方知柏地黃丸和金匱腎氣丸則常分別用于陰虛火旺證和陰陽兩虛證的患者。故本課題選取了六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸進(jìn)行糖尿病前期一級預(yù)防的隨機(jī)、對照、雙盲研究。試驗(yàn)結(jié)果提示，六味地黃丸及其類方在糖尿病前期的一級預(yù)防應(yīng)用中安全性較好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，療效指標(biāo)也較對照組改善；在血糖、血清胰島素、血清C肽方面，治療后試驗(yàn)組的FBG及2hPG均較對照組明顯降低，提示六味地黃丸及其類方能降低患者血糖，提高胰島素敏感性，其作用機(jī)制可能與調(diào)控典型PI3K/Akt信號通路有關(guān)[21]。在尿糖、尿微量蛋白方面，治療后試驗(yàn)組均低于對照組，提示六味地黃丸及其類方能提高尿糖閾值，減輕蛋白尿，其作用機(jī)制可能是通過靶向HTR3A、CYP3A4、ALOX5、CYP1A1和GRIA2蛋白來調(diào)節(jié)色氨酸代謝、甘油磷脂代謝、精氨酸和脯氨酸代謝通路有關(guān)[22]。系統(tǒng)評價(jià)支持六味地黃丸及其類方治療糖尿病腎病的有效性及安全性，提示其能有效降低尿糖和尿微量蛋白[23]。但對于能達(dá)到腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)之前的患者尚缺乏研究，本研究主要補(bǔ)充了相關(guān)內(nèi)容，為糖尿病腎病提供預(yù)防思路。在血脂、血壓、BMI方面，治療后試驗(yàn)組的TG、TC、LDL-C、血壓、BMI均低于對照組，提示六味地黃丸及其類方可能對代謝綜合征有一定的療效，對糖尿病的一級預(yù)防有一定的意義。

綜上所述，六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸在糖尿病前期的一級預(yù)防中均有一定療效，可顯著降低患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽、尿糖、尿微量蛋白、TG、TC、LDL-C水平，血壓、BMI，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。