真實世界中帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的有效性與安全性Meta分析

何梓健，萬寧，梁蔚婷，楊蓓蓓，張建萍，季波

（1.暨南大學 藥學院，廣東 廣州 510632；2.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 臨床藥學科，廣東 廣州 510010；3.國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（解放軍總醫(yī)院）廣東分中心，廣東 廣州 510010；4.中山大學腫瘤防治中心 藥學部∥華南腫瘤學國家重點實驗室∥腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州 510060；5.寶雞市中心醫(yī)院 臨床藥學科，陜西 寶雞 721008）

肺癌是全球發(fā)病率和致死率都較高的惡性腫瘤（每年新增確診病例超過210萬例，死亡病例超過180萬例）。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%。晚期才被確診為NSCLC的患者超過七成，耽誤了絕佳的治療時機，失去了根治性手術治療的機會，導致預后不良且疾病負擔沉重，5年存活率低［1-5］。

根據(jù)綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network，NCCN）發(fā)布的2022.V1版《非小細胞肺癌臨床實踐指南》里推薦的治療方法，包括放化療、靶向治療和免疫治療［6-7］。免疫治療與前兩種治療的區(qū)別是，它作用的靶點不是癌細胞，而是人體免疫系統(tǒng)。免疫治療通過激活人體免疫系統(tǒng)，增強自身免疫功能殺滅癌細胞。免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）與程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）結(jié)合可介導免疫逃逸，使癌細胞避開免疫系統(tǒng)的攻擊。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，抑制免疫逃逸、重啟免疫應答，恢復T細胞的識別能力與殺傷活性，抑制癌細胞的生長［8］。作為ICIs的代表藥，帕博利珠單抗（pembrolizumab）是一種人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，通過與PD-1受體結(jié)合，抑制PD-1與PD-L1結(jié)合導致的免疫逃逸。帕博利珠單抗于2015年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準于美國上市。2018年9月腫瘤免疫治療巨頭美國默克集團宣布，歐洲藥監(jiān)局（European Medicines Agency，EMA）已批準PD-1腫瘤免疫療法帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞及鉑類化療（順鉑或卡鉑），一線治療無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者［9］。在我國，由國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準，帕博利珠單抗獲批的適應證有3個：①一線單藥治療適用于PD-L1腫瘤比例分數(shù)（tumor percentage score，TPS）≥1% 的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；②一線聯(lián)合化療適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC；③一線聯(lián)合化療適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。

隨機臨床試驗（randomised clinical trial，RCT）研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）≥50%的晚期NSCLC患者中，使用帕博利珠單抗治療的患者，臨床獲益明顯優(yōu)于使用傳統(tǒng)鉑類進行化療的患者［10-12］。雖然RCT研究可以很好地控制混雜因素對結(jié)果的影響，提高對結(jié)果內(nèi)部效度的把握，但也正因為RCT的嚴格限制，如RCT的患者入組標準十分嚴格，很多RCT排除了美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分≥2分的，以及年齡較大的，病情復雜的患者（如合并腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、既往有放療史、化療史等）［13］，其所得結(jié)論外推到實際醫(yī)療環(huán)境中會產(chǎn)生差異。RCT入組的患者由于納排標準較嚴格，導致其相關情況與真實世界的患者有一定的區(qū)別，因此RCT的結(jié)果不能簡單外推應用到真實世界的患者中。RCT的臨床療效以及毒性反應，仍需真實世界研究（real world study，RWS）結(jié)果進一步證實。真實世界研究，即在真實世界環(huán)境下收集與患者有關的數(shù)據(jù)，通過整理和分析，獲得帕博利珠單抗的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據(jù)。本研究旨在通過已發(fā)表的真實世界研究來進行Meta分析，探討在真實世界中的帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的有效性與安全性。

1 材料和方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準

（1）公開發(fā)表的在真實世界中帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的有效性或安全性的研究；（2）所有病例必須經(jīng)影像學和病理組織確診為非小細胞肺癌；（3）包含或可計算得出的有效性結(jié)局指標和（或）安全性結(jié)局指標。

1.1.2 研究對象

確診為NSCLC的患者，性別、年齡、種族、患病時間等不限。

1.1.3 干預措施

使用帕博利珠單抗單藥治療或聯(lián)合化療治療為試驗組，劑量與療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標

有效性結(jié)局指標：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）；安全性結(jié)局指標：不良反應發(fā)生率，因為不良反應而終止治療的發(fā)生率和3～5級不良反應發(fā)生率（經(jīng)過藥物關聯(lián)性評價均為帕博利珠單抗所致的不良反應）。

1.1.5 排除標準

（1）無法提取相關研究數(shù)據(jù)；（2）試驗組或?qū)φ战M的樣本量小于15例的小樣本研究；（3）二線或以上接受帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的研究；（4）患者使用了其他的ICIs的研究；（5）低質(zhì)量文獻；（6）排除非英文非中文文獻；（7）同一臨床研究在多個出版物中發(fā)表，以最完整和最新的版本為準，其余予以排除。

1.2 文獻檢索策略

檢索的數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫。以非小細胞肺癌、帕博利珠單抗（或可瑞達）為中文檢索的主題詞。兩個中文主題詞之間以“AND”連接；以non-small cell lung cancer、pembrolizumab（or keytruda）為英文檢索的主題詞，兩個英文主題詞之間以“AND”連接。檢索時限為建庫到2021年6月11日，檢索不受發(fā)表文獻類型的限制。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)事先設計的表格，由2名研究者獨立對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，并相互核對，若有意見不統(tǒng)一的則通過討論或第三方解決。提取的資料包括納入文獻的基本資料（名稱、作者、研究對象等）、結(jié)局指標和臨床基線資料（如吸煙史、性別、年齡等）。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用MINORS量表［14］進行文獻質(zhì)量評價。MINORS量表可用于非對照研究評價。評價指標為共有8條，每條2分（0分表示該指標未報道，1分表示已報道但不充分，2分表示已報道并充分），總分16分，視13～16分為高質(zhì)量并納入。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究為單臂Meta分析。使用Stata14.0軟件來統(tǒng)計分析的文獻數(shù)據(jù)。對于Meta分析的Stata操作，并非采用傳統(tǒng)的實現(xiàn)方法，而是使用王佩鑫等［15］的操作方法，實現(xiàn)類似于橫斷面研究的無對照組Meta分析（單臂Meta分析）。采用單臂Meta分析對試驗組的ORR、DCR、不良反應發(fā)生率、3～5級不良反應發(fā)生率和因為不良反應而終止治療的發(fā)生率進行合并分析，以ES為效應指標（反映具體事件的發(fā)生率），并給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，若納入研究間無異質(zhì)性（P＞0.1且I2＜50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；若存在則用隨機效應模型。對異質(zhì)性較大的結(jié)果，分析異質(zhì)性來源，并進行亞組分析；若相應統(tǒng)計量不足或異質(zhì)性過大，則進行描述性分析。亞組分析的效應量為比值比（odds ratio，OR）和組間差異P，P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。研究間的發(fā)表偏移通過漏斗圖來判斷，結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析來判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究基本信息

通過上述的檢索方法初檢出文獻共2 345篇（英文2 233篇，中文112篇），將檢索到的文獻導入Endnote軟件進行管理。使用Endnote刪除重復文獻后，通過閱讀標題、摘要和全文，再剔除不符合納排標準的文獻，最終納入文獻16篇，均為真實世界的回顧性隊列研究，詳見圖1。

圖1 文獻檢索結(jié)果和具體篩選流程Figure 1 Literature search results and specific screening process

2.2 納入文獻特征

共納入16篇文獻［16-31］，均為真實世界研究，其中包括5篇單中心回顧性隊列研究，11篇多中心回顧性隊列研究，病人例數(shù)總共3 699例。其中符合納入及排除標準且最少有1個有效性指標，被納入有效性分析的有15篇文獻；安全性分析中納入了10篇文獻。有效性分析一共有3 509例NSCLC患者；安全性分析一共有2 357例NSCLC患者。納入的NSCLC患者有3 493例TNM分期為Ⅳ期，其余的206例大多為Ⅲ期或復發(fā)類病人，符合晚期NSCLC患者的范疇。納入分析的文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征與信息Table 1 Basic characteristics and information of the included literature

（續(xù)表）

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

本研究共納入的16篇回顧性研究，通過MINORS量表進行文獻質(zhì)量評價，均為高質(zhì)量文獻，詳見表2。

表2 文獻的質(zhì)量評估Table 2 Quality assessment of literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性

15篇文獻［16-22，24-31］對ORR進行了統(tǒng)計與記錄。對15篇文獻的ORR進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.094，I2＝34.4%），采用隨機效應模型進行合并分析。結(jié)果如圖2所示，合并的帕博利珠單抗組的3 480名患者的ORR為47%（95%CI：45%～49%）。

圖2 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC客觀緩解率（ORR）的Meta分析森林圖Figure 2 Meta-analysis forest plot of the objective response rate（ORR）of pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

10篇文獻［16，17，19-22，28-29，31］對DCR進行了統(tǒng)計與記錄。對這10篇文獻的DCR進行Meta分析，顯示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.031，I2＝51.1%），采用隨機效應模型來進行合并分析。結(jié)果如圖3所示，合并的帕博利珠單抗組的1 069名患者的DCR為75%（95%CI：71%，79%）。

圖3 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC疾病穩(wěn)定率（DCR）的Meta分析森林圖Figure 3 Meta-analysis forest plot of the disease stability rate（DCR）of pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

2.4.2 安全性

7篇文獻［17，20，22-23，25-26，29］對不良反應發(fā)生率進行了統(tǒng)計與記錄。對7篇文獻的不良反應發(fā)生率進行Meta分析，顯示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.015，I2＝62.2%），采用隨機效應模型來進行合并分析。結(jié)果如圖4所示，帕博利珠單抗組的1 534名患者的不良反應發(fā)生率為37%（95%CI：32%，42%）。

圖4 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of the incidence of adverse reactions of pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

8篇文獻［17，20-23，25-26，29］對3～5級不良反應發(fā)生率進行了統(tǒng)計與記錄。對8篇文獻的3～5級不良反應發(fā)生率進行Meta分析，顯示存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＝77.4%），采用隨機效應模型來進行合并分析。結(jié)果如圖5所示，帕博利珠單抗組的1 747名患者的3～5級不良反應發(fā)生率為12%（95%CI：8%，15%）。

圖5 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 3-5級不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 5 Meta-analysis forest plot of the incidence of grade 3-5 adverse reactions of pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

7篇文獻［17-18，20-24］對因不良反應而終止治療的發(fā)生率進行了統(tǒng)計與記錄。對7篇文獻的因為不良反應而終止治療的發(fā)生率進行Meta分析，顯示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.012，I2＝63.5%），采用隨機效應模型來進行合并分析。結(jié)果如圖6所示，合并的帕博利珠單抗組的1 740名患者的因不良反應而終止治療的發(fā)生率為8%（95%CI：6%，11%）。

圖6 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC因不良反應而終止治療（LTD）的發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of the incidence of pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC with discontinuation of treatment（LTD）due to adverse reactions

對8篇文獻的3～5級不良反應事件進行收集，最終納入7篇文獻，共169例3～5級不良反應事件，對其進行分類匯總?cè)绫?所示。

表3 3～5級不良反應匯總Table 3 Summary of Grade 3～5 adverse rea

2.4.3 亞組分析

本研究從晚期NSCLC患者的ECOG評分、PD-L1表達水平、腦轉(zhuǎn)移率、病理組織學類型、性別、年齡對ORR進行亞組分析。結(jié)果如表4所示。亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)晚期NCLCC患者的ECOG評分、PD-L1表達水平可能影響帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效。

表4 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者客觀緩解率（ORR）的亞組分析Table 4 Subgroup analysis of objective response rate（ORR）of pembrolizumab in patients with advanced NSCLC

在ECOG評分的亞組分析里，分為ECOG評分0～1組和ECOG評分≥2組，使用隨機效應模型進行合并，得到ECOG評分0～1組ORR達49%（95%CI：47%，52%），兩個亞組之間的組間差異具有統(tǒng)計學意義，OR為2.52（95%CI：1.91，3.32），因此可得ECOG評分0～1的患者臨床獲益相對較好。在PD-L1表達水平的亞組分析中，納入6篇文獻，共986例患者，分為PD-L1＝90%～100%組和PD-L1＝50%～89%組，使用隨機效應模型進行合并，PD-L1＝90%～100%組的患者ORR較高（56%，95CI%：50%，62%）。組間差異，OR為1.83（95%CI：1.36，2.45），即PD-L1表達水平90%～100%組的療效較好。在腦轉(zhuǎn)移率的亞組分析中，分為無腦轉(zhuǎn)移史和有腦轉(zhuǎn)移史兩個亞組，采用固定效應模型進行合并，沒有腦轉(zhuǎn)移史的病人ORR為46%（95%CI：43%，49%）。兩亞組的比值比OR＝1.21（95%CI：0.90，1.62），說明相對于有腦轉(zhuǎn)移的病人，無腦轉(zhuǎn)移的病人療效存在更好的療效趨勢，但差異不顯著。在病理組織學類型的亞組分析中納入6篇文獻，分為鱗狀組和非鱗狀組，采用隨機效應模型進行合并，組間差異無統(tǒng)計學意義。在性別亞組分析中，分為女性組和男性組，使用隨機效應模型進行合并得出，組間差異無統(tǒng)計學意義。在年齡的亞組分析中，分為患者≥70歲組和患者＜70歲組，采用固定效應模型進行合并得出，組間差異無統(tǒng)計學意義。

2.4.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析

真實世界研究中帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌患者ORR的發(fā)表偏倚分析見圖7。漏斗圖顯示納入的研究主要分布在漏斗的內(nèi)側(cè)，說明納入文獻的發(fā)表偏倚較小。進一步通過Peters檢驗對納入文獻的發(fā)表偏倚進行量化分析，各項研究間不存在發(fā)表偏倚（P＝0.28）。

圖7 帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌發(fā)表偏倚分析的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias for pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

對ORR的合并結(jié)果進行敏感性分析（圖8）。敏感性分析的橫坐標為15篇文獻合并后ORR的效應量及其95%CI，縱坐標為15篇文獻。逐一剔除文獻后，總結(jié)果變化輕微，故認為結(jié)果較穩(wěn)可靠。

圖8 帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的15篇文獻敏感性分析Figure 8 Sensitivity analysis of 15 literatures on pembrolizumab in the treatment of advanced NSCLC

3 討論

本研究最終納入了16篇真實世界研究，納入人群多為PD-L1高表達人群，患者治療方案多為帕博利珠單抗單藥方案。經(jīng)過Meta分析合并后得出ORR為47%（95%CI：45%，50%）、DCR為75%（95%CI：71%，79%）、不良反應發(fā)生率為37%（95%CI：31%，42%）、3～5級不良反應發(fā)生率為11%（95%CI：8%，15%）、因不良反應而終止治療的發(fā)生率為8%（95%CI：6%，10%）。在Keynote-024的Ⅲ期RCT研究中，當PD-L1表達水平為≥50%、EGFR突變和ALK重排陰性時，發(fā)現(xiàn)接受一線帕博利珠單抗治療的NSCLC患者的總體存活率要比含鉑雙聯(lián)化療高，ORR為44.8%，中位無進展生存期（mPFS）為10.3個月，中位總生存期（mOS）為30.0個月，本研究的Meta分 析結(jié)果ORR 為47%（95%CI：45%，50%），與其接近［4，32］。有關的Meta分析發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的3～5級免疫相關的不良反應發(fā)生率為9.2%（68／742），與本研究合并得出的3～5級不良反應發(fā)生率（11%）接近［10］。因為帕博利珠單抗作用的對象是免疫細胞，所以相對于傳統(tǒng)的直接作用癌細胞的化療藥物，其不良反應相對較少、嚴重程度也相對較低。但是這也取決于ECOG評分、PD-L1表達等具體患者情況［33-35］。

有RCT研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗也有特異的不良反應，如毛霉菌性肺炎、結(jié)腸炎等，雖然不良反應的發(fā)生率較低，但也應當引起足夠的重視。此研究還發(fā)現(xiàn)，采用帕博利珠單抗的常用劑量下的339名患者，3～5級治療相關不良事件發(fā)生率為13%［36］，國內(nèi)也有關注帕博利珠單抗不良反應的真實世界研究，發(fā)現(xiàn)60例患者不良反應發(fā)生率為35%，并且有毛霉菌性肺炎患者和結(jié)腸炎患者死亡的病例［37］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療不會增加不良反應發(fā)生率［38-41］。本Meta分析發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗不良反應大部分較輕，但也有少數(shù)特異性不良反應，可能會危及患者的生命。在應用帕博利珠單抗治療晚期NSCLC時，無論是單藥還是聯(lián)合化療，都應加強不良反應監(jiān)測并及時處理，防止嚴重不良反應危害患者的生命［42-43］。本研究亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-L1表達水平高、ECOG評分低可能與臨床獲益良好有關。

本研究也存在一定局限性。各研究之間異質(zhì)性較大，可能來源于各研究之間的患者年齡、性別、PD-L1表達水平、其他用藥方案、藥物種類，患者種族等因素。此外檢索到的真實世界研究大多是非對照研究，因此不能使用統(tǒng)計學方法統(tǒng)計PFS和OS的相對危險比。另外，由于帕博利珠單抗在中國上市的時間較晚，國內(nèi)的相關研究較少，納入的患者多為外國人。

綜上所述，帕博利珠單抗真實世界研究Meta分析顯示，在PD-L1高表達人群中，帕博利珠單抗具有較好的有效性及安全性，且對于PD-L1≥90%，PS評分0～1人群臨床受益更為良好，但是缺乏長期療效的評估。本研究中納入研究存在樣本量較小的問題，還需要繼續(xù)開展帕博利珠單抗多中心真實世界研究。

作者貢獻聲明

何梓?。和瓿捎行?、安全性、亞組分析、發(fā)表偏倚、敏感性分析、結(jié)果和討論以及論文的主體書寫；萬寧：指導論文及修改論文，為基金項目負責人；梁蔚婷：修改論文，提供方法學的指導；楊蓓蓓：完成檢索與篩選論文的主要工作；張建萍：修改論文，提供總體指導；季波：修改論文，指導方向。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。