FeNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)對(duì)哮喘患者氣道高反應(yīng)性的診斷效能分析

范龍梅，孟 聳，張 威，韓國(guó)敬

氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)是指氣管、支氣管對(duì)內(nèi)源性和外源性刺激呈現(xiàn)過(guò)強(qiáng)或過(guò)早的強(qiáng)烈且持久的收縮反應(yīng)，是支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)的重要病理生理特征。支氣管激發(fā)試驗(yàn)(bronchial provocation test，BPT)是我國(guó)支氣管哮喘防治指南和支氣管哮喘全球倡議共同推薦的AHR評(píng)估方法，是哮喘診斷的輔助檢查。然而，由于BPT所需設(shè)備較昂貴，且檢查具有一定的危險(xiǎn)性，限制了其在基層醫(yī)院的開(kāi)展，給可疑哮喘患者的診斷帶來(lái)困難。有研究發(fā)現(xiàn)呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)可反映個(gè)體對(duì)過(guò)敏原或其他激發(fā)劑的反應(yīng)，與氣道炎癥和AHR密切相關(guān)。哮喘患者存在小氣道病變，小氣道功能與AHR以及哮喘的嚴(yán)重程度及控制水平有關(guān)。目前，F(xiàn)eNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)評(píng)估哮喘患者AHR的臨床研究不多。鑒此，本文旨在探討FeNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)診斷AHR的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床AHR診斷提供簡(jiǎn)便、快捷、安全的方法。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

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研究對(duì)象 選擇2019年9月至2022年3月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥科收治的哮喘初診患者60例。其中支氣管舒張?jiān)囼?yàn)(bronchial dilation test，BDT)陽(yáng)性患者30例(BDT陽(yáng)性組)；BDT陰性，而B(niǎo)PT陽(yáng)性患者30例(BPT陽(yáng)性組)。另選取同時(shí)期有哮喘相關(guān)癥狀，但BDT及BPT均為陰性的非哮喘者30例(對(duì)照組)。三組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。BDT陽(yáng)性組和BPT陽(yáng)性組的FeNO水平顯著高于對(duì)照組(

P

<0.05)，但該兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較

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納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘患者符合《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未應(yīng)用β受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素藥物的初治患者；(3)均接受FeNO檢測(cè)、肺功能及氣道反應(yīng)性檢查(BDT、BPT)；(4)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期吸煙者；(2)合并慢阻肺、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病者；(3)合并心源性喘息者；(4)合并其他器官?lài)?yán)重疾病者；(5)妊娠、哺乳期婦女。

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檢查方法

1.3.1 FeNO檢測(cè) 采用納庫(kù)倫FeNO測(cè)定儀(江蘇無(wú)錫尚沃公司)進(jìn)行檢測(cè)。受試者檢測(cè)前2 h內(nèi)禁食，24 h內(nèi)禁煙、酒，檢測(cè)當(dāng)天不進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)、不飲用咖啡類(lèi)飲料、不進(jìn)食含高硝酸鹽類(lèi)食物。

1.3.2 小氣道功能檢查 使用Master screen肺功能測(cè)定儀(Carefusion公司)進(jìn)行檢查，指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV/FVC%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)和小氣道功能障礙指標(biāo)。小氣道功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：用力呼氣50%肺活量的瞬間流量占預(yù)計(jì)值百分比(FEF50%pred)、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量占預(yù)計(jì)值百分比(FEF75%pred)、最大呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值百分比(MMEF%pred)3項(xiàng)中的任意2項(xiàng)<65%。

1.3.3 BDT 受試者在測(cè)定第1秒用力呼氣容積(FEV)基礎(chǔ)值后，使用定量吸入裝置吸入400 μg沙丁胺醇(葛蘭素史克公司)，15 min后復(fù)測(cè)FEV，測(cè)得值較基礎(chǔ)值提升≥12%，或絕對(duì)值超過(guò)200 ml為BDT陽(yáng)性。

1.3.4 BPT 采用ASTO-GRAPH Jupiter21氣道過(guò)敏性測(cè)定系統(tǒng)(日本CHEST公司)進(jìn)行檢測(cè)，以強(qiáng)迫振蕩連續(xù)描計(jì)呼吸阻力法測(cè)定患者呼吸阻抗，激發(fā)劑為乙酰甲膽堿(SIGMA公司)。FEV%pred≥70%者行BPT。檢測(cè)指標(biāo)包括：(1)基礎(chǔ)呼吸阻力(Rrs cont)；(2)基礎(chǔ)呼吸傳導(dǎo)率(Grs cont)；(3)傳導(dǎo)率下降斜率(SGrs)，為單位時(shí)間內(nèi)傳導(dǎo)率的變化；(4)反應(yīng)閾值(Dmin)，指呼吸阻力開(kāi)始呈線性上升時(shí)的藥物積累量；(5)PD15，使呼吸阻力升高到基礎(chǔ)水平115%所需的藥物累積劑量。以吸入藥物后呼吸阻力升高到基礎(chǔ)水平的2倍以上判斷為BPT陽(yáng)性。如在最高濃度激發(fā)劑吸完后呼吸阻力仍低于基礎(chǔ)阻力的2倍時(shí)，則結(jié)果判斷為陰性。

2 結(jié)果

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三組小氣道功能指標(biāo)比較 BDT陽(yáng)性組的FEV%pred、FVC%pred和FEV/FVC%水平顯著低于對(duì)照組(

P

<0.05)，但與BPT陽(yáng)性組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。BDT陽(yáng)性組和BPT陽(yáng)性組的MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred水平低于對(duì)照組，小氣道功能障礙發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，但BDT陽(yáng)性組與BPT陽(yáng)性組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組小氣道功能指標(biāo)比較

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FeNO及小氣道功能指標(biāo)診斷AHR的效能分析結(jié)果 以BPT陽(yáng)性組為陽(yáng)性樣本，對(duì)照組為陰性樣本，進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO、FEF50%pred、FEF75%pred和MMEF%pred均具有診斷AHR的效能(

P

<0.05)，且FeNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)可進(jìn)一步提高診斷效能，其中以FeNO+FEF50%pred的診斷效能最佳[AUC(95%

CI

)：0.868(0.780～0.956)]，靈敏度為86.70%，特異度為73.30%。見(jiàn)表3，圖1。

表3 FeNO及小氣道功能指標(biāo)診斷AHR的效能分析結(jié)果

?FeNO診斷AHR的ROC曲線；?FEF50%pred診斷AHR的ROC曲線；?MMEF%pred診斷AHR的ROC曲線；?FEF75%pred診斷AHR的ROC曲線；?FeNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)診斷AHR的ROC曲線

3 討論

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哮喘是我國(guó)高發(fā)的慢性病，患病率達(dá)4.2%。氣道慢性炎癥、可逆性氣流受限、AHR和氣道重塑是哮喘的主要病理生理特征。目前BDT及BPT仍然是國(guó)內(nèi)外指南推薦的、臨床廣泛應(yīng)用的哮喘診斷的檢查方法。然而，BDT對(duì)肺功能正常的早期哮喘輕癥患者診斷作用有限。BPT作為AHR的評(píng)估方法，操作相對(duì)復(fù)雜，設(shè)備較昂貴，且存在誘發(fā)患者嚴(yán)重支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，故限制了其在部分基層醫(yī)院的開(kāi)展。因此，臨床急需簡(jiǎn)便、安全、快速的檢測(cè)方法來(lái)評(píng)估AHR，使早期輕癥哮喘患者盡早確診并接受規(guī)范治療，避免肺功能進(jìn)一步下降。

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哮喘氣道慢性炎癥導(dǎo)致AHR的發(fā)生和發(fā)展，引起廣泛多變的可逆性氣流受限及癥狀。FeNO是近年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)，目前許多研究證實(shí)其在哮喘患者中水平較高，可作為哮喘氣道慢性炎癥的檢測(cè)指標(biāo)，已被廣泛用于哮喘的診斷及病情評(píng)估。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)指南提出，F(xiàn)eNO可作為AHR的替代指標(biāo)。本研究結(jié)果也顯示，BDT陽(yáng)性組和BPT陽(yáng)性組的FeNO水平均顯著高于對(duì)照組。ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO可有效診斷AHR[AUC(95%

CI

)：0.754(0.632～0.876)]。Bao等和Chen等針對(duì)BPT陽(yáng)性的慢性咳嗽患者的研究結(jié)果也顯示，F(xiàn)eNO可有效診斷AHR(AUC分別為0.788、0.854)。

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早期輕癥哮喘患者存在小氣道功能障礙，但不少患者的FEV%仍在正常范圍內(nèi)，直到大約75%的小氣道阻塞，標(biāo)準(zhǔn)肺活量測(cè)定才能檢測(cè)到肺功能變化。有研究結(jié)果顯示小氣道功能與AHR緊密相關(guān)，小氣道功能障礙患者出現(xiàn)AHR的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究結(jié)果與之相符，與對(duì)照組比較，BPT陽(yáng)性組的小氣道功能指標(biāo)(MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred)更低，小氣道功能障礙發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示，MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred均可有效診斷AHR，與丁金盾等和Zhu等的研究結(jié)果相似。Bao等和Hou等的研究報(bào)道顯示FeNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)可提高對(duì)AHR的診斷效能，其中FeNO聯(lián)合FEF50%、MMEF%的診斷效能最高。本研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO聯(lián)合小氣道功能評(píng)估AHR的效能均高于單個(gè)指標(biāo)，與既往研究結(jié)果相符。

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在本研究中，BDT陽(yáng)性組和BPT陽(yáng)性組的肺功能指標(biāo)均低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果相似，提示哮喘患者的肺功能損害較非哮喘患者更明顯。FeNO對(duì)哮喘患者AHR有診斷價(jià)值，但靈敏度較低。小氣道功能指標(biāo)對(duì)哮喘患者AHR也有診斷價(jià)值，但易受到肺容積及流量容積環(huán)變化的影響。兩者聯(lián)合診斷的方法既克服了單一指標(biāo)的診斷局限，又提高了診斷效能。

因此，對(duì)于未開(kāi)展BPT的部分基層醫(yī)院，或不耐受BPT的疑似哮喘患者，F(xiàn)eNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)可用于早期輕癥哮喘的診斷，具有簡(jiǎn)便、快捷和安全性好等優(yōu)點(diǎn)。