膿毒癥患者高敏心肌肌鈣蛋白T預后價值及升高的危險因素

文柯力，王鵬飛，杜 虎，唐彬斐，張 瞾，張 安

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，重慶 400010

膿毒癥是感染導致的失控的全身性臨床綜合征，涉及炎癥、凝血、免疫、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)，強調以器官功能障礙為核心和診斷標準[1- 2]。心臟也是膿毒癥損害的靶器官之一，肌鈣蛋白對反映心肌損傷有較高的敏感性和特異性[3]。研究證實，在各種原因進行肌鈣蛋白檢測的患者中即使是輕微的肌鈣蛋白水平升高也與死亡率增加獨立相關，其中高敏心肌肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)表現(xiàn)最為突出[4- 5]。但是，針對沒有心肌梗死證據(jù)的肌鈣蛋白升高患者，目前尚無確切的處理措施，可能是因為該類人群肌鈣蛋白升高的原因仍不明確。本研究對入組膿毒癥患者的hs-cTnT水平進行分析，旨在探究hs-cTnT對膿毒癥患者預后的預測價值及確定膿毒癥患者hs-cTnT升高的危險因素，希望有助于優(yōu)化干預措施和改善臨床結局。

資料和方法

一般資料選取2017年12月至2021年9月入住本院重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)的膿毒癥患者，通過電子病歷系統(tǒng)及電話隨訪的方式收集患者的性別、年齡、既往病史、28 d內(nèi)轉歸、生理數(shù)據(jù)、心電圖、實驗室檢查、國際血栓與止血協(xié)會(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)提出的顯性彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)評分、急性生理學及慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評分、序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment，SOFA)評分等資料，并進行回顧性分析。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，并經(jīng)過本院倫理委員會審批，審批號：(2021)665號。

入選標準符合Sepsis 3.0診斷標準[1]。

排除標準入住ICU期間未檢測hs-cTnT；經(jīng)心血管專科醫(yī)師明確診斷或心電圖提示急性冠脈綜合征；心肺復蘇后；心臟手術后；慢性腎臟病。

實驗室檢查hs-cTnT采用免疫電化學發(fā)光法及雙抗體夾心法測定，由羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供Troponin T hs STAT診斷試劑盒，儀器為德國ROCHE(羅氏)e411全自動電化學發(fā)光免疫分析儀。0.1 ng/ml為本院臨床閾值[6]。記錄患者入住ICU當日初始hs-cTnT及入住ICU期間最大hs-cTnT。同時收集相應日期最差乳酸、降鈣素原、肌酐、B型利尿鈉肽前體、氧合指數(shù)、血紅蛋白及纖維蛋白原。若當日缺乏相應的實驗室檢查，則選擇前24 h內(nèi)時間最接近的一次結果。

分組根據(jù)患者最高 hs-cTnT是否大于0.1 ng/ml分為hs-cTnT升高組(hs-cTnT>0.1 ng/ml)和hs-cTnT非升高組(hs-cTnT≤0.1 ng/ml)；根據(jù)28 d內(nèi)轉歸分為存活組和死亡組。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0及MedCalc 19.5.6統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(百分位數(shù))[M(Q25，Q75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估hs-cTnT及各指標對28 d內(nèi)預后的預測效能，計算ROC曲線下面積(area under curve，AUC)。采用Logistic回歸分析確定hs-cTnT升高的獨立危險因素，并采用Hosmer-Lemeshow檢驗對Logistic回歸模型進行擬合優(yōu)度檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般情況共篩選264例膿毒癥和膿毒性休克患者，其中10例從未檢測hs-cTnT，7例患者明確診斷或心電圖提示急性冠脈綜合征，4例患者系心肺復蘇后，18例患者合并慢性腎臟病，根據(jù)排除標準予以剔除，最終納入225例研究對象。男性138例(61.3%)，中位年齡67.00(52.00，78.00)歲，隨訪期間死亡56例(24.9%)。hs-cTnT升高組49例(21.8%)，hs-cTnT非升高組176例(78.2%)。

hs-cTnT對膿毒癥患者預后的預測價值死亡組入住ICU當日初始hs-cTnT(P<0.001)、B型利尿鈉肽前體(P<0.001)、APACHE Ⅱ評分(P<0.001)和SOFA評分(P<0.001)均高于存活組，降鈣素原兩組患者比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.142)。死亡組入住ICU期間最大hs-cTnT亦高于存活組(P<0.001)(表1)。運用ROC曲線評價入住ICU當日初始hs-cTnT、B型利尿鈉肽前體、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及入住ICU期間最大hs-cTnT預測膿毒癥結局的價值，結果提示入住ICU當日初始hs-cTnT、入住ICU期間最大hs-cTnT預測患者28 d內(nèi)死亡的AUC(95%CI)為0.750(0.681～0.819)、0.767(0.699～0.835)，截止值分別為0.019、0.073 ng/ml(P均<0.001)。入住ICU當日B型利尿鈉肽前體、SOFA評分和APACHE Ⅱ評分的AUC(95%CI)依次為0.709(0.633～0.785)、0.696(0.613～0.779)、0.734(0.662～0.806)，截止值依次為1 998.50 pg/ml、6.50、14.50(P均<0.001)。最大hs-cTnT的AUC值最大，初始hs-cTnT的AUC值次之，各ROC曲線比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。入住ICU當日初始hs-cTnT、B型利尿鈉肽前體、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及入住ICU期間最大hs-cTnT的靈敏度依次為89.1%、66.7%、80.4%、64.3%、62.5%，特異度依次為47.8%、67.8%、58.0%、68.0%、79.9%(圖1)。hs-cTnT升高組28 d內(nèi)死亡率較hs-cTnT非升高組明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=26.595，P<0.001)(表2)。

表1 存活組與死亡組臨床及實驗室變量比較[M (Q25，Q75)]

圖1 初始hs-cTnT、最大hs-cTnT、Pro-BNP、APACHE Ⅱ評分和SOFA評分預測膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡的受試者工作特征曲線

hs-cTnT升高組與hs-cTnT非升高組臨床特征比較對比hs-cTnT升高組與hs-cTnT非升高組患者最大hs-cTnT當日的臨床資料顯示，與hs-cTnT非升高組相比，hs-cTnT升高組患者年齡(P<0.001)、膿毒性休克率(P=0.043)、房顫發(fā)生率(P=0.001)、乳酸(P<0.001)、降鈣素原(P<0.001)、肌酐(P<0.001)、B型利尿鈉肽前體(P<0.001)和ISTH顯性DIC評分(P=0.012)更高，氧合指數(shù)(P<0.001)、血紅蛋白(P=0.002)和纖維蛋白原(P=0.022)更低，既往合并冠心病(P=0.036)也更多，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者在性別、既往合并慢性阻塞性肺疾病及糖尿病和一周內(nèi)有無手術史方面差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(表2)。

膿毒癥患者hs-cTnT升高的危險因素將hs-cTnT升高組與hs-cTnT非升高組對比差異有統(tǒng)計學意義的變量做單因素分析，連續(xù)性變量依據(jù)ROC曲線的最佳截止值轉化為二分類變量。單因素分析顯示，年齡≥75.5歲(P<0.001)、膿毒性休克(P=0.045)、既往合并冠心病(P=0.038)、房顫(P=0.002)、乳酸≥4.05 mmol/L(P<0.001)、氧合指數(shù)≤169.15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(P<0.001)、降鈣素原≥1.96 μg/L(P<0.001)、血紅蛋白≤92.5 g/L(P=0.003)、肌酐≥88.3 μmol/L(P<0.001)、B型利尿鈉肽前體≥6 687.0 pg/ml(P<0.001)、纖維蛋白原≤2.87 g/L(P<0.001)與ISTH顯性DIC評分≥5.5分(P<0.001)均為膿毒癥患者hs-cTnT升高的危險因素。將上述指標使用向前逐步選擇方法行多因素分析，結果顯示僅年齡≥75.5歲(OR=5.990，95%CI=2.143～16.742，P=0.001)、乳酸≥4.05 mmol/L(OR=4.982，95%CI=1.433～17.315，P=0.012)、氧合指數(shù)≤169.15 mmHg(OR=5.052，95%CI=1.888～13.514，P=0.001)、B型利尿鈉肽前體≥6 687.0 pg/ml(OR=5.991，95%CI=2.226～16.128，P<0.001)、纖維蛋白原≤2.87 g/L(OR=3.325，95%CI=1.175～9.404，P=0.024)與ISTH顯性DIC評分≥5.5分(OR=7.631，95%CI=1.157～50.338，P=0.035)為膿毒癥患者hs-cTnT升高的獨立危險因素(表3、4)。Hosmer-Lemeshow檢驗的χ2值為5.877(P=0.437)，表明預測模型的擬合優(yōu)度較好。

不同危險因素數(shù)量下hs-cTnT升高膿毒癥患者比率基于多因素Logistic回歸分析建立膿毒癥患者hs-cTnT升高快速危險因素篩查法，結果顯示危險因素越多，hs-cTnT升高患者比例越高。有0、1、2、3、4、5個危險因素hs-cTnT升高患者比例依次是4.1%(3/74)、5.1%(4/79)、44.2%(19/43)、73.3%(11/15)、77.8%(7/9)、100%(5/5)，無同時具有6個危險因素的膿毒癥患者。

討 論

本研究為回顧性研究，共納入225例研究對象，其中21.8%(49例)的患者入住ICU期間至少出現(xiàn)1次hs-cTnT>0.1 ng/ml，且結合心電圖及心血管?？漆t(yī)師意見不考慮急性冠脈綜合征。Giannitsis等[7]研究顯示，hs-cTnT在健康人群中第99百分位值為0.0135 ng/ml，若以此為參考值，則本研究74.2%(167例)的患者可診斷為hs-cTnT升高。Hai等[8]研究也得到類似結果，研究者觀察到86.2%(100/116)的膿毒癥患者hs-cTnT>0.014 ng/ml?？梢姡募〖♀}蛋白升高在膿毒癥患者中并不少見。

盡管對膿毒癥復雜的病理生理學認識在不斷深入，但當前仍缺乏針對膿毒癥的特異性治療，尤其是對于無急性冠脈閉塞證據(jù)的hs-cTnT升高患者，臨床醫(yī)生普遍采取“忽視或消極”的處理態(tài)度。這不利于改善膿毒癥結局，因為有相當多的證據(jù)支持肌鈣蛋白升高與死亡率增加明確相關[9- 10]。本研究顯示hs-cTnT升高膿毒癥患者死亡率是hs-cTnT非升高膿毒癥患者死亡率的3.1倍。運用ROC曲線分析顯示，初始及最大hs-cTnT均可有效預測膿毒癥28 d內(nèi)死亡率，二者與常用危重癥評分系統(tǒng)，即SOFA評分、APACHE Ⅱ評分具有同等價值。初始hs-cTnT的最佳截止值僅0.019 ng/ml，且初始hs-cTnT具有較高的靈敏度(89.1%)，最大hs-cTnT具有較高的特異度(79.9%)。上述結果均表明即使輕微的hs-cTnT升高也提示預后結局不佳，同時，檢測hs-cTnT可操作性強，短時間即可出具結果，還能動態(tài)觀察，可作為生物標志物用于膿毒癥預后預測。

表2 hs-cTnT升高和hs-cTnT非升高患者一般臨床資料的比較

表3 膿毒癥患者hs-cTnT升高危險因素的單因素Logistic回歸分析

表4 膿毒癥患者hs-cTnT升高危險因素的多因素Logistic回歸分析

膿毒癥期間肌鈣蛋白釋放的機制和動力學復雜且仍然不明確。本研究顯示乳酸≥4.05 mmol/L、氧合指數(shù)≤169.15 mmHg、纖維蛋白原≤2.87 g/L、ISTH顯性DIC評分≥5.5分與膿毒癥患者hs-cTnT升高有關。上述結果表明凝血異常及心肌氧供需不匹配可能是膿毒癥期間肌鈣蛋白釋放的主要病理生理機制，這也是第4版心肌梗死通用定義中2型心肌梗死的主要原因[11]。此外，本研究篩查的264例膿毒癥患者中僅7例明確診斷或心電圖提示急性冠脈綜合征(hs-cTnT均>0.1 ng/ml，且得到心血管專科醫(yī)師認可)。若將該7例患者納入研究對象，計算急性冠脈綜合征占hs-cTnT升高患者比率為12.5%(7/56)，與Ostermann等[12]研究結果一致，所以，筆者認為1型心肌梗死并不是導致膿毒癥患者肌鈣蛋白升高的主要原因。

研究表明膿毒癥誘導的凝血障礙發(fā)病率高達50%～70%，隨凝血物質的過度耗損和生理性抗凝及纖溶系統(tǒng)抑制，35%的危重患者可發(fā)展成DIC[13]。ISTH提出的顯性DIC評分是第1個國際公認的顯性DIC診斷標準，得分≥5分可診斷為顯性DIC。本研究共篩選出6個膿毒癥hs-cTnT水平升高的危險因素，其中ISTH顯性DIC評分≥5.5分的OR值最高，因此，有理由推測微血栓形成與膿毒癥hs-cTnT水平升高強烈相關。Bois等[14]及Pellegrini等[15]分別報道80%(12/15)、64.3%(9/14)的死亡新型冠狀病毒肺炎患者心臟存在微血栓，且Pellegrini等[15]研究顯示微血栓成分明顯區(qū)別于急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈血栓，包含較多的纖維蛋白及補體C5b- 9。本研究顯示hs-cTnT升高膿毒癥患者纖維蛋白原顯著低于hs-cTnT非升高膿毒癥患者，與病理研究結果一致。

Yang等[16]利用多因素Logistic回歸分析證實充血性心力衰竭和年齡是非冠心病患者肌鈣蛋白I升高的獨立預測因素，本研究B型利尿鈉肽前體≥6 687.0 pg/ml、年齡≥75.5歲也是膿毒癥hs-cTnT升高的危險因素。B型利尿鈉肽前體的釋放主要是由于心室體積增大和心室壁應力增加，近期PARAGON-HF研究顯示沙庫巴曲纈沙坦可降低舒張性心力衰竭患者的hs-cTnT水平[17]，Myhre等[18]在4 111例平均年齡(75±5)歲的無心血管疾病受試者中發(fā)現(xiàn)較高濃度的hs-cTnT與較差的心臟舒張功能相關。已有研究表明左心室舒張功能障礙和右心室擴張與膿毒癥患者hs-cTnT濃度顯著相關[19]，這可能是B型利尿鈉肽前體、年齡和hs-cTnT之間的潛在聯(lián)系。但本研究為臨床回顧性研究，31例患者未行超聲心動圖檢查，且部分患者超聲心動圖并非于hs-cTnT測量前24 h內(nèi)完成，故筆者未能進一步探討hs-cTnT和心臟結構間的關聯(lián)，這也是本研究的局限性。此外，本研究Logistic回歸分析置信區(qū)間范圍較大、估計精度較差，可能是由于樣本量有限，尤其是hs-cTnT升高組膿毒癥患者僅49例，未來擬在本研究基礎上擴大樣本量進一步探索。

綜上，本研究表明hs-cTnT可評估膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡風險，且具有較高的靈敏度及特異度。由年齡、乳酸、氧合指數(shù)、B型利尿鈉肽前體、纖維蛋白原及ISTH顯性DIC評分組成的快速危險因素篩查可輔助臨床預警膿毒癥hs-cTnT水平升高，且ISTH顯性DIC評分≥5.5分是膿毒癥hs-cTnT水平升高的最強獨立危險因素。針對微血栓采取積極干預措施，如抗血小板、抗凝治療可能有益于改善膿毒癥心肌損傷和臨床結局，有待進一步臨床研究。