D-二聚體與免疫球蛋白A比值對(duì)初診伴胃腸道受累的過(guò)敏性紫癜患兒急性期腎損害的評(píng)估價(jià)值

李 丹, 劉 煒, 肖夢(mèng)宇, 魏圣潔, 竇留瑞,李夢(mèng)麗, 牛曉娜, ?？? 白炎亮, 孫 愷

(1. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 血液科, 河南 鄭州, 450003; 2. 河南省兒童醫(yī)院 血液科, 河南 鄭州, 450003;河南省人民醫(yī)院, 3. 兒科, 4. 血液科, 河南 鄭州, 450003)

過(guò)敏性紫癜(HSP)是兒童最常見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎，其臨床特征包括非血小板減少性可觸及的紫癜，以及胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟等受累[1]。皮膚受累是HSP最常見(jiàn)的臨床特征，胃腸道受累常表現(xiàn)為腹痛、惡心和嘔吐，甚至?xí)霈F(xiàn)胃腸道出血[2]。腎臟受累的特點(diǎn)是出現(xiàn)血尿或蛋白尿，而且HSP的長(zhǎng)期預(yù)后是由腎臟損害的嚴(yán)重程度決定的[3], 因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，并及時(shí)進(jìn)行治療。臨床上診斷腎臟損害的方法主要是常規(guī)尿液分析和腎活檢。尿液分析具有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)且快速等優(yōu)點(diǎn)，但敏感度和特異度較差。腎活檢是評(píng)估腎臟損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[4]。研究[5-6]顯示，腎臟損害除了與發(fā)病年齡、持續(xù)1個(gè)月以上的紫癜和凝血因子減少等因素有關(guān)，還與胃腸道癥狀和D-二聚體(D-D)水平升高有關(guān)。本研究探討D-D、免疫球蛋白A(IgA)、D-D與IgA比值(D-D/IgA)與初診時(shí)伴有胃腸道受累的HSP患兒急性期腎臟損害的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究設(shè)計(jì)，選取2018年12月—2021年5月在鄭州大學(xué)人民醫(yī)院及河南省兒童醫(yī)院治療的148例HSP患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2008年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟/兒童風(fēng)濕病國(guó)際研究組織/兒童風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR/PRINTO/PRES)的HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)者[7]; ② 所有患兒均為首發(fā)病例，既往無(wú)HSP和其他慢性病病史; ③ 在接受檢查前未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑者。排除既往有慢性炎癥疾病和慢性腎臟疾病的患兒。

148例初診HSP患兒的年齡為1～17歲，中位年齡8歲; 男81例，女67例; 患兒確診時(shí)均有不同程度的皮膚紫癜，其中僅雙下肢皮膚紫癜者126例，同時(shí)出現(xiàn)臀部、雙上肢和(或)腘窩皮膚紫癜者64例; 初診時(shí)即伴有腎臟損害患兒38例; 初診時(shí)即伴有胃腸道受累患兒70例，其中51例出現(xiàn)腹部疼痛, 40例出現(xiàn)胃腸道出血; 初診時(shí)有關(guān)節(jié)癥狀者51例; 20例患兒在急性期出現(xiàn)腎臟損害。

胃腸道受累是指出現(xiàn)腹痛、嘔吐或便血、嘔血的臨床癥狀和(或)大便隱血。腎臟損害是指出現(xiàn)血尿(每個(gè)高倍鏡視野中>5個(gè)紅細(xì)胞)和(或)蛋白尿[尿中蛋白含量≥30 mg/dL, 或尿蛋白與肌酐比值<0.5(<2歲的兒童)或<0.1(≥2歲的兒童)]。急性期定義為患兒出現(xiàn)任何與HSP相關(guān)的臨床癥狀(如關(guān)節(jié)炎、腹痛、血尿或紫癜)的時(shí)期。根據(jù)胃腸道受累的臨床表現(xiàn)將HSP患兒分為無(wú)胃腸道受累組(n=78)、胃腸道受累組(n=70)。根據(jù)急性期腎臟損害發(fā)生情況將胃腸道受累組分為2個(gè)亞組，即腎臟損害組(n=20)、無(wú)腎臟損害組(n=50)。胃腸道受累組患兒在初診時(shí)均未出現(xiàn)腎臟損害。本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，獲得醫(yī)院研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，納入研究的患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄患兒的臨床信息，包括年齡、性別、D-D、IgA、纖維蛋白原水平、肌酐水平、尿素水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、尿液分析和大便隱血試驗(yàn)結(jié)果，分析皮疹、腹痛及血尿和(或)蛋白尿的表現(xiàn)。計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0軟件和GraphPad Prism 8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布連續(xù)性計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn); 采用多因素Logistic回歸分析探討初診時(shí)伴有胃腸道受累患兒急性期腎臟損害的影響因素;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃腸道受累組與無(wú)胃腸道受累組患兒的臨床特征比較

胃腸道受累組與無(wú)胃腸道受累組在年齡、性別分布、D-D水平、纖維蛋白原水平、IgA、D-D/IgA、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、血小板計(jì)數(shù)、PLR方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 表現(xiàn)為胃腸道受累組患兒年齡、IgA水平較無(wú)胃腸道受累組患兒更低，其他指標(biāo)均較高，見(jiàn)表1。

表1 初診時(shí)伴有胃腸道受累與無(wú)胃腸道受累患兒的臨床特征比較[n(%)][M(Q1, Q3)]

2.2 胃腸道受累組中腎臟損害與無(wú)腎臟損害患兒的臨床特征比較

在胃腸道受累組中，有20例患兒發(fā)生了急性期腎臟損害，從診斷到出現(xiàn)腎臟損害的時(shí)間為4～16 d, 中位時(shí)間為7 d。腎臟損害組患兒年齡、IgA水平、D-D/IgA低于無(wú)腎臟損害組患兒, D-D水平高于無(wú)腎臟損害組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見(jiàn)表2。

表2 胃腸道受累組中腎臟損害與無(wú)腎臟損害患兒的臨床特征比較[n(%)][M(Q1, Q3)]

2.3 初診時(shí)胃腸道受累合并急性期腎臟損害的HSP患兒的多因素Logistic回歸分析

以初診時(shí)伴有胃腸道受累且急性期出現(xiàn)腎臟損害為因變量，將年齡、IgA、D-D/IgA納入Logistic回歸模型(D-D與D-D/IgA在初診時(shí)伴有消化道受累的HSP患兒中存在強(qiáng)線性相關(guān)關(guān)系，故只納入D-D/IgA), 結(jié)果表明D-D/IgA(OR=1.999, 95%CI: 1.245～3.349,P=0.005)是初診時(shí)伴有胃腸道損害的HSP患兒急性期發(fā)生腎臟損害的唯一相關(guān)因素，見(jiàn)表3。受試者工作特征(ROC)曲線顯示, D-D/IgA的曲線下面積(AUC)為0.783(95%CI: 0.668～0.873,P<0.001), 當(dāng)D-D/IgA的最佳截?cái)嘀禐?.48×10-3時(shí)，敏感度和特異度分別為62%和85%, 見(jiàn)圖1。

表3 初診時(shí)伴胃腸道受累且急性期出現(xiàn)腎臟損害的HSP患兒的多因素分析

圖1 D-D/IgA預(yù)測(cè)初診時(shí)胃腸道受累合并急性期腎臟損害的ROC曲線

3 討 論

目前，HSP的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床多認(rèn)為其是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管炎。以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在HSP患兒的皮膚、胃腸道毛細(xì)血管和腎小球中[8]。腎臟損害是影響HSP患兒預(yù)后的重要因素, 20%～54%的HSP患兒可能出現(xiàn)腎臟損害[6]。本研究胃腸道受累組患兒在初診時(shí)并未出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿，但有20例患兒出現(xiàn)急性期腎臟損害，從診斷到出現(xiàn)腎臟損害的中位時(shí)間為7 d。腎臟損害可能延遲數(shù)周，很容易被忽略，進(jìn)而發(fā)展為慢性腎臟病，影響患兒身體健康[9]。伴有胃腸道癥狀的患兒有發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)[10-11], 因此需要對(duì)此類(lèi)患兒進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

HSP主要是由免疫復(fù)合物沉積引起的，可引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活凝血系統(tǒng)和微血栓的形成[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道受累組與無(wú)胃腸道受累組在年齡、男性患兒數(shù)量、D-D水平、纖維蛋白原水平、IgA、D-D/IgA、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、血小板計(jì)數(shù)、PLR等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 表現(xiàn)為胃腸道受累組患兒年齡、IgA水平較無(wú)胃腸道受累組患兒更低，其他指標(biāo)均較高。研究[13]表明, D-D水平可反映HSP急性期的胃腸道受累情況，而且D-D與臨床癥狀的關(guān)系更為密切。研究[14]表明，與無(wú)腎臟損害的患兒相比，有腎臟損害的HSP患兒的D-D水平更高。本研究發(fā)現(xiàn)在伴有胃腸道受累的HSP患兒中，發(fā)生急性期腎臟損害者的D-D水平高于無(wú)腎臟損害者。

研究[15]表明, HSP發(fā)生腎臟損害時(shí)IgA會(huì)升高，也有研究[16]表明IgA與腎臟損害之間沒(méi)有必然的聯(lián)系。本研究中，與初診時(shí)不伴有胃腸道受累的患兒相比，伴有胃腸道受累的患兒IgA水平降低; 初診時(shí)伴有胃腸道受累且發(fā)生急性期腎臟損害患兒的IgA水平低于未發(fā)生腎臟損害的患兒，推測(cè)可能是IgA沉積引起HSP組織損傷，當(dāng)其沉積在腎臟組織時(shí)可激活腎小球系膜細(xì)胞，從而使機(jī)體釋放多種炎癥介質(zhì)，引起腎小球損傷。

本研究中，20例初診時(shí)有胃腸道受累的患兒出現(xiàn)了急性期腎臟損害的表現(xiàn)，這些患兒的D-D水平升高，但I(xiàn)gA、D-D/IgA水平低，年齡也較小。分析原因?yàn)楸狙芯考{入的均為初診時(shí)伴有胃腸道受累的患兒，且年齡越小的患兒胃腸道受累越嚴(yán)重[17], 則D-D水平越高越容易發(fā)生腎臟損害[6, 18]。Logistic回歸分析顯示, D-D/IgA是初診時(shí)伴有胃腸道受累的HSP患兒出現(xiàn)急性期腎臟損害的相關(guān)因素。

綜上所述，對(duì)于初診時(shí)有胃腸道損害的HSP兒童，可通過(guò)D-D/IgA監(jiān)測(cè)出現(xiàn)急性期腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而采取有效的措施來(lái)保證患兒的生命安全。