心脈隆注射液治療心臟瓣膜置換術(shù)后心功能不全的臨床研究及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

項(xiàng)海燕，唐燕華，楊崛圣，徐建軍

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心臟大血管外科，南昌 330006）

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合癥，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動(dòng)耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)[1]。心衰是臨床上常見(jiàn)的危重病癥，亦是大多數(shù)心臟疾患的最終結(jié)局及主要死因，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類生命健康。

心脈隆注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060443)是云南騰藥制藥股份有限公司2006年上市的中藥二類新藥，主要成分是心脈隆浸膏（復(fù)方核苷堿基、結(jié)合氨基酸）。功能主治為：益氣活血，通陽(yáng)利水。用于氣陽(yáng)兩虛，瘀血內(nèi)阻所致的心悸、氣短、浮腫、面色晦暗、口唇發(fā)紺；慢性充血性心力衰竭見(jiàn)上述證候的輔助治療。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，臨床研究發(fā)現(xiàn)心脈隆可以改善擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病心功能不全及冠心病導(dǎo)致的非結(jié)構(gòu)性心力衰竭。目前臨床上缺乏結(jié)構(gòu)性心臟病使用心脈隆注射液的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。本課題對(duì)心脈隆注射液治療心臟瓣膜置換術(shù)后心功能不全展開(kāi)研究，明確在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液，是否可以有效改善癥狀及減少再住院率，探究其機(jī)制，并進(jìn)一步評(píng)估其經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

1 基本資料與方法

1.1 研究對(duì)象：2018年2月至2019年12月我院心臟大血管外科行單純二尖瓣置換術(shù)的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)心功能III-IV級(jí)診斷；（2）符合中醫(yī)氣陽(yáng)兩虛，瘀血內(nèi)阻證辯證標(biāo)準(zhǔn)；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近半年內(nèi)參加其它臨床研究的患者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全，影響藥物代謝率的患者；（3）對(duì)心脈隆注射液相關(guān)成分過(guò)敏的患者。

1.3 研究方法 研究對(duì)象隨機(jī)分為基礎(chǔ)治療組和心脈隆組，基礎(chǔ)治療組根據(jù)相關(guān)心衰中國(guó)指南給予治療。心脈隆聯(lián)合組是在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，同時(shí)給予一個(gè)療程的心脈隆注射液靜脈滴注，每次200 mg，溶劑為5%葡萄糖溶液100 mL，2小時(shí)滴完，每天1次，5天一療程。評(píng)價(jià)指標(biāo)為效果指標(biāo)和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。血監(jiān)測(cè)指標(biāo)抽血時(shí)間點(diǎn)為術(shù)前1天，術(shù)后7、30、90、180天的BNP、hs-CRP，心臟超聲指標(biāo)為EF、左室舒張末徑、左室收縮末徑及6 min步行實(shí)驗(yàn)、死亡率。經(jīng)濟(jì)指標(biāo)為術(shù)后住ICU天數(shù)、第一次住院費(fèi)用，手術(shù)后半年住院總費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SAS9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)(±s)描述，治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療前后的變化采用方差分析進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]描述，各組治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況分析 本研究共納入360名患者，基礎(chǔ)組180例，心脈隆組180例。兩組患者進(jìn)行各參數(shù)基線對(duì)比，見(jiàn)表1?；A(chǔ)組和心脈隆組的NTproBNP、EF、LVSED、LVDED、6 min步行實(shí)驗(yàn)、hs-CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表示兩組患者存在可比性。

表1 術(shù)后7天及術(shù)后180天患者人均費(fèi)用

2.2 臨床治療效果評(píng)估 基礎(chǔ)組和對(duì)照組在治療后7天、30天、90天及180天時(shí)NT-proBNP、EF、LVSED、LVDED、6 min步行實(shí)驗(yàn)、hs-CRP的情況，見(jiàn)表2。

表2 心脈隆組及基礎(chǔ)組不同時(shí)間點(diǎn)心臟彩超聲變化

2.3 心脈隆組及基礎(chǔ)組各隨訪點(diǎn)參數(shù)對(duì)比MLHFQ評(píng)估：與術(shù)前相比，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)基礎(chǔ)組和心脈隆組明尼蘇達(dá)評(píng)分均較前降低（P<0.05），術(shù)后60天、180天心脈隆組與基礎(chǔ)組評(píng)分存在差異（P<0.01）。EF水平：與術(shù)前相比，術(shù)后基礎(chǔ)組和心脈隆組均得到一定程度改善，說(shuō)明心脈隆的安全性。與基礎(chǔ)組相比，心脈隆組EF改善更為明顯（P<0.05），對(duì)心臟功能恢復(fù)存在一定的療效。術(shù)后不同觀察時(shí)間中，術(shù)后7天心脈隆組（46.2±3.0）較基礎(chǔ)組（41.3±4.6）明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明心脈隆可以改善術(shù)后早期存在缺血再灌注損傷及心肌頓抑。術(shù)后180天心脈隆組（53.2±4.7）較基礎(chǔ)組（45.5±0.5）明顯升高，說(shuō)明心脈隆注射液能改善心臟功能的遠(yuǎn)期效應(yīng)。hs-CRP水平：與術(shù)前相比，術(shù)后7天心脈隆組與基礎(chǔ)組CRP均出現(xiàn)明顯升高，考慮體外循環(huán)對(duì)機(jī)體循環(huán)存在一定程度刺激，機(jī)體出現(xiàn)炎癥因子的釋放，提示hs-CRP是反映心功能的敏感指標(biāo)。組間對(duì)比發(fā)現(xiàn)，心脈隆組較基礎(chǔ)組hs-CRP明顯低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說(shuō)明心脈隆注射液可能具有抑制炎癥反應(yīng)，改善組織水腫的作用。術(shù)后30天、90天、180天出現(xiàn)下降，同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NT-proBNP：與術(shù)前相比，心脈隆組從術(shù)后7天至術(shù)后90天NT-proBNP值均明顯下降（P<0.05），而基礎(chǔ)組于術(shù)后7天與術(shù)前對(duì)比無(wú)明顯差異。術(shù)后7天至術(shù)后90天pro-BNP水平顯著降低，提示心脈隆組改善心功能的作用早于基礎(chǔ)組。分析術(shù)后180天數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)組和心脈隆組BNP值無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 心脈隆組及基礎(chǔ)組各隨訪點(diǎn)參數(shù)對(duì)比

2.4 心脈隆組和基礎(chǔ)組死亡人數(shù)對(duì)比 死亡率：術(shù)后7天、30天、90天、180天心脈隆組患者的死亡率較基礎(chǔ)組低（P<0.05）。整個(gè)治療過(guò)程中，心脈隆組累計(jì)死亡率（1.11%），基礎(chǔ)組累積死亡率為（3.33%）。再住院率：術(shù)后30天、90天、180天，均有患者再次住院。統(tǒng)計(jì)180天心脈隆組再住院率為頻次55，基礎(chǔ)治療組再住院率為68，差異顯著（P<0.01）。治療成本：第一次住院，基礎(chǔ)組治療平均費(fèi)用（80900+1152.05）元，心脈隆組的人均總費(fèi)用偏高（82081+2070.52）元，差異不明顯（P>0.05）。術(shù)后180天，心脈隆組治療費(fèi)用（85090±220）較基礎(chǔ)治療組（91660±300）明顯下降，（P<0.01）。見(jiàn)表4。

表4 心脈隆組和基礎(chǔ)組死亡人數(shù)對(duì)比

3 討論

心衰根據(jù)射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為L(zhǎng)VEF降低的心衰(HF-REF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HF-PEF)；大多數(shù)心衰是由于心臟疾病一個(gè)慢性發(fā)病過(guò)程，臨床上從心衰的危險(xiǎn)因素進(jìn)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，到出現(xiàn)心衰癥狀，直至難治性終末期心衰。在全球范圍的死亡原因中心血管疾病位列前三[2]，嚴(yán)重地危害著人類的生命和健康。而心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）作為各種心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，正在成為本世紀(jì)最重要的心血管病癥。隨著冠心病、高血壓發(fā)病率的上升、人口老齡化加速及各種危險(xiǎn)因素的增加，我國(guó)心衰患者數(shù)量也在增加。心衰是最重要的全球公共健康問(wèn)題之一，不僅給患者及其家人帶來(lái)極大痛苦，也給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

從西醫(yī)角度，慢性心衰的藥物治療主要集中于強(qiáng)心、利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑為基本治療方案，晚期心衰給予心臟再同步化治療（CRT），左右心輔助及心臟移植。中醫(yī)臨床治療心衰多從瘀、虛、水立論，以益氣活血、益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)利水、瀉肺逐水為治療大法[3]。中醫(yī)學(xué)運(yùn)用整體思維，調(diào)和臟腑陰陽(yáng)，辨證施治，注意個(gè)體差異，能夠比較顯著地改善患者的臨床癥狀以提升生活質(zhì)量，且增強(qiáng)體質(zhì)，達(dá)到預(yù)防心衰復(fù)發(fā)、降低再入院率的目的。中醫(yī)藥應(yīng)該早期介入，以解決心衰患者的諸多合并癥。對(duì)于西醫(yī)無(wú)法解決的這些問(wèn)題，正是中醫(yī)學(xué)者應(yīng)該努力的方向。

通過(guò)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心脈隆注射液通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞免疫相關(guān)因子如CD16的表達(dá)，影響機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)及控制炎癥反應(yīng)，從而起到保護(hù)作用。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液來(lái)源動(dòng)物美洲大蠊的其他提取物具有促進(jìn)促進(jìn)血管再生、損傷修復(fù)及再生作用。中華心力衰竭及心肌研究雜志報(bào)道，心脈隆注射液RCT試驗(yàn)表明其可改善EF降低型心衰患者的臨床癥狀及預(yù)后。李占虎等研究發(fā)現(xiàn)西醫(yī)聯(lián)合心脈隆注射液可以改善NTproBNP，調(diào)整冠心病患者心臟功能[4]。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，心脈隆注射液對(duì)于膿毒血癥合并心衰有治療作用，主要是通過(guò)改善患者NT-proBNP和血清PCT，降低炎癥反應(yīng)及改善心臟損傷[5]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液是否能改善合并有結(jié)構(gòu)性心臟疾病的心功能不全，所以針對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后患者使用心脈隆注射液的情況展開(kāi)研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)術(shù)后患者h(yuǎn)s-CR升高，存在全身的炎癥反應(yīng)，主要表示為hs-CRP升高，心脈隆組早期hs-CRP較基礎(chǔ)組明顯低，考慮心脈隆注射液可以改善炎癥反應(yīng)，減輕心肌水腫。術(shù)后7天、30天、90天、180天血清BNP、LVEDd、EF及6MWT與對(duì)照組存在明顯差異，具有改善心臟功能，表現(xiàn)為L(zhǎng)VEDd下降，EF升高。從死亡率角度看，心脈隆組的死亡人數(shù)較基礎(chǔ)組低，可以一定程度改善患者的生存率。

從經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)第一次住院費(fèi)用心脈隆注射液組較基礎(chǔ)組稍高，考慮心脈隆組住院期間使用一個(gè)療程心脈隆注射液，存在一定的經(jīng)濟(jì)成本。隨訪過(guò)程發(fā)現(xiàn)，心脈隆組再住院率較基礎(chǔ)組明顯下降，其差異明顯?；颊邷p少反復(fù)住院的費(fèi)用，可改善病人生活狀況，減少社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)從術(shù)后180天總費(fèi)用實(shí)際情況看，心脈隆組（85090±220），基礎(chǔ)組（91660±300），對(duì)比差異明顯，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示心脈隆注射液具有遠(yuǎn)期療效。所以，基礎(chǔ)西醫(yī)治療聯(lián)合心脈隆注射液治療可以改善心臟瓣膜患者心臟功能，可以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一種值得推廣的治療方式。