3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)之間差異研究

張?jiān)?，胡裕效，宋萌，崔?/p>

江蘇省腫瘤醫(yī)院，江蘇省腫瘤防治研究所，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 PET/CT中心，江蘇 南京 210009

引言

宮頸癌是全球范圍內(nèi)女性最常見的癌癥之一，發(fā)病率和死亡率僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌[1]。近幾十年來，隨著宮頸癌篩查技術(shù)的普及和治療方法的提升，宮頸癌在高收入國家得到了相對較好的控制，但在低收入和中低收入國家，如南非、印度、中國和巴西，宮頸癌仍是導(dǎo)致女性死亡最常見的原因之一[2]。

目前，18F標(biāo)記脫氧葡萄糖（Fluorine-18Fluorodeoxy Glucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）/CT檢查在惡性腫瘤中應(yīng)用非常廣泛。對于宮頸癌，原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)的18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)，如最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（Metabolic Tumor Volume，MTV）、總病變糖酵解（Total Lesion Glycolysis，TLG）等在臨床分期診斷[3]、預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]、評價(jià)宮頸癌治療療效[5]、判斷腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)測患者預(yù)后[6-7]等方面有較高的應(yīng)用價(jià)值。

SUVmax是定量評估病灶18F-FDG攝取最常用的PET/CT代謝參數(shù)，由于SUVmax測量簡單和在觀察者間重復(fù)性高，SUVmax被廣泛應(yīng)用于臨床[8]。與SUVmax只進(jìn)行單個(gè)體素分析不同，TLG可計(jì)算整個(gè)病灶的攝取，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。目前，各種自動(dòng)化方法被用于PET/CT圖像感興趣區(qū)的分割，如固定SUV閾值法（SUVmax=2.5）、固定百分比閾值法（42%SUV）和自適應(yīng)迭代算法（w=0.5）。目前較常用的測量方法是固定SUV閾值法及固定百分比閾值算法，研究表明，不同分割方法所測得的代謝參數(shù)存在一定的差異[9-10]。鑒于18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在宮頸癌中的廣泛應(yīng)用，不同的測量方法對MTV和TLG影響較大，本研究旨在探究不同分割方法所測得的宮頸癌原發(fā)腫瘤代謝參數(shù)之間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2016年5月至2019年9月經(jīng)病理證實(shí)的103例中晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）宮頸鱗癌患者。所有患者由臨床醫(yī)生根據(jù)2018 FIGO分期系統(tǒng)[11]進(jìn)行臨床分期。

1.2 檢查前準(zhǔn)備

所有患者檢查前禁食禁水至少6 h；檢查前測量并記錄患者的身高、體質(zhì)量及血糖值，患者空腹血糖應(yīng)＜11 mmol/L；患者檢查前 1 h 經(jīng)肘靜脈注射 0.1～0.2 mCi/kg18F-FDG，并記錄18F-FDG的注射劑量；藥物注射完成后患者在等候區(qū)休息約1 h，期間共飲約1000 mL水，上機(jī)檢查前醫(yī)囑患者排空膀胱并去除患者穿戴的金屬物體。

1.3 檢查方法

患者采用仰臥位，頭先進(jìn)；醫(yī)囑患者保持靜止不動(dòng)及平靜呼吸；掃描范圍自顱底至大腿上段。先行CT掃描，后行PET圖像采集。

1.4 掃描方法及參數(shù)

采用 GE Discovery 710型 PET/CT，CT 掃描參數(shù)如下：管電壓140 kV，自動(dòng)mA（噪聲指數(shù)28.5），旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s，層厚3.75 mm。PET掃描參數(shù)如下：每例患者采集6～7個(gè)床位，每個(gè)PET采集床位時(shí)間為2 min。計(jì)算機(jī)自動(dòng)將PET圖像通過CT圖像進(jìn)行衰減校正，采用有序子集最大期望值迭代法（Ordered Subsets Expectation Maximization，OSEM）重建及融合斷層圖像，使用以下參數(shù)：全 3D 迭代重建法（sharp IR+VUE Point FX），矩陣192×192，迭代子集24/迭代次數(shù)2。橫斷位、矢狀位、冠狀位及融合圖像在GE后處理工作站AW 4.6 （GE Healthcare Bio-Sciences，美國）中進(jìn)行分析。

1.5 PET/CT圖像分析

定性和定量（或半定量）圖像分析由1名在18F-FDGPET/CT診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生進(jìn)行（平均每月150次）。本研究使用GE后處理工作站AW 4.6中的PETVCAR軟件處理圖像資料，在宮頸原發(fā)腫瘤周圍放置1個(gè)感興趣體積（Volume of Interest，VOI），并使用3種不同的測量方法對VOI內(nèi)的代謝參數(shù)進(jìn)行測量，3種方法分別為固定閾值法（SUVmax=2.5，將SUV大于2.5的體素納入VOI）、固定百分比閾值法（42%SUVmax，將SUV大于及等于42%SUVmax的體素納入VOI）及自適應(yīng)迭代算法（w=0.5，該方法通過對目標(biāo)體積內(nèi)的SUVmax和SUVmean進(jìn)行加權(quán)，將目標(biāo)體積與背景組織分離，該權(quán)重因子w被自動(dòng)設(shè)置為0.5）。所測得的代謝參數(shù)如SUVmax、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（Mean Standardized Uptake Value，SUVmean）、標(biāo)準(zhǔn)化攝取峰值（Peak Standardized Uptake Value，SUVpeak）、最大葡萄糖均一化值（Maximum Glucose Homogenization，GNmax）、平均葡萄糖均一化值（Mean Glucose Homogenization，GNmean）、MTV、TLG和葡萄糖均一化總病變糖酵解（Glucose Homogenization Total Lesion Glycolysis，GNTLG）。GNmax、GNmean及GNTLG在測量時(shí)使用血漿葡萄糖水平對SUVmax、SUVmean及TLG進(jìn)行校正所得的值，TLG=MTV×SUVmean；GNTLG=MTV×GNmean[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Ⅲ期及Ⅳ期患者一般資料用±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3種不同算法所測得的SUVmax、GNmax、SUVpeak、SUVmean及 GNmean用±s表示，比較采用方差分析（ANOVA），代謝參數(shù)組間的兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；MTV、TLG及GNTLG用M（P25，P75）表示，行多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-WallisH檢驗(yàn)），代謝參數(shù)組間的兩兩比較采用Dunn’st檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析

本研究共納入103例患者，其中Ⅲ期的患者84例，Ⅳ期的患者19例。Ⅲ期組與Ⅳ期組年齡、身高、體質(zhì)量、18F-FDG用藥量、18F-FDG單位用藥量及空腹血糖水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宮頸癌患者一般資料（±s）

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宮頸癌患者一般資料（±s）

項(xiàng)目Ⅲ期組（n=84）Ⅳ期組（n=19） t值 P值年齡/歲 52.64±9.90 53.21±7.61 -0.234 0.815身高/cm 159.75±4.82 157.84±5.39 1.525 0.130體質(zhì)量/kg 59.23±8.32 58.87±11.19 0.158 0.875 18F-FDG用量用藥量/mCi 9.80±1.55 9.87±1.41 -0.179 0.858 18F-FDG用量單位用藥/（mCi/kg） 0.17±0.03 0.17±0.03 -0.359 0.721空腹血糖水平/（mmol/L） 5.70±1.15 5.77±0.70 -0.269 0.788

2.2 3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數(shù)之間的比較

方差分析顯示，3種不同算法所得的代謝參數(shù)SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數(shù)MTV、SUVmean、GNmean、TLG及GNTLG之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。各代謝參數(shù)進(jìn)一步行組間兩兩比較，結(jié)果表明，固定閾值法測量的MTV最大，自適應(yīng)迭代法測量的MTV次之，固定百分比閾值法測量的MTV最低。固定百分比閾值法測量的SUVmean及GNmean最大，自適應(yīng)迭代法測量的SUVmean及GNmean次之，固定閾值法測量的SUVmean及GNmean最小。關(guān)于TLG、GNTLG，固定閾值法測量與固定百分比閾值法測量（兩組TLG組間比較P=0.001，兩組GNTLG組間比較P=0.044），固定閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量（兩組TLG組間比較P=0.001，兩組GNTLG組間比較P=0.043）之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而固定百分比閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（兩組TLG組間比較P=0.18，兩組GNTLG組間比較P=0.19），見表2。由圖1可知，固定閾值法（SUVmax=2.5）VOI的范圍最大，自適應(yīng)迭代算法（w=0.5）VOI的范圍次之，固定百分比閾值法（42%SUVmax）VOI的范圍最小，提示固定閾值法（SUVmax=2.5）將部分膀胱和直腸納入VOI導(dǎo)致代謝參數(shù)測量不準(zhǔn)確。

表2 3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)（n=103）

圖1 3種算法勾畫VOI結(jié)果的PET圖像

2.3 3種不同算法所測Ⅲ期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數(shù)之間的比較

方差分析顯示3種不同算法所得的代謝參數(shù)SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數(shù)MTV、SUVmean、GNmean、TLG、及GNTLG之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。各代謝參數(shù)進(jìn)一步行組間兩兩比較，結(jié)果表明，對于MTV，兩兩比較各組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且固定閾值法測量的MTV最大，自適應(yīng)迭代法測量的MTV次之，固定百分比閾值法測量的MTV最小。對于SUVmean、GNmean，固定閾值法測量組與固定百分比閾值法測量組，固定閾值法測量組與自適應(yīng)迭代法測量組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001），而固定百分比閾值法測量組及自適應(yīng)迭代法測量組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（兩組SUVmean組間比較P=0.050，兩組GNmean組間比較P=0.053），固定閾值法測得的SUVmean、GNmean均小于其他兩組。對于TLG、GNTLG，固定閾值法與固定百分比閾值法之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（兩組TLG組間比較P=0.002，兩組GNTLG組間比較P=0.003），固定閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量之間（兩組TLG組間比較P=0.07，兩組GNTLG組間比較P=0.07），固定百分比閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量之間（兩組TLG組間比較P=0.23，兩組GNTLG組間比較P=0.23）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

表3 3種不同算法所測Ⅲ期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)（n=84）

2.4 3種不同算法所測Ⅳ期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDGPET/CT代謝參數(shù)之間的比較

3種不同算法所得的代謝參數(shù)SUVmax、GNmax、SUVpeak、TLG及GNTLG之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3種不同算法所得的代謝參數(shù)MTV、SUVmean及GNmean之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。各代謝參數(shù)進(jìn)一步行組間兩兩比較，結(jié)果顯示，對于SUVmean、GNmean，固定閾值法測量與固定百分比閾值法測量（兩組SUVmean組間比較P＜0.001，兩組GNmean組間比較P=0.001），固定閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量（兩組SUVmean組間比較P=0.016，兩組GNmean組間比較P=0.022）之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），但固定百分比閾值法測量與自適應(yīng)迭代法測量組（兩組SUVmean組間比較P=0.19，兩組GNmean組間比較P=0.22）之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）,固定閾值法測得的SUVmean及GNmean均小于其他兩組。對于MTV，固定閾值法與固定百分比閾值法之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.012），固定閾值法與自適應(yīng)迭代法、固定百分比閾值法及自適應(yīng)迭代法之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.15、0.29），見表4。

表4 3種不同算法所測Ⅳ期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)之間的比較（n=19）

3 討論

本研究結(jié)果表明，在中晚期、Ⅲ期、Ⅳ患者中3種不同算法所得的SUVmax、GNmax及SUVpeak之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往的研究[8]結(jié)論相似，表明SUVmax、GNmax及SUVpeak的重復(fù)性均較高。

Biehl等[12]研究非小細(xì)胞肺癌MTV分割時(shí)顯示，SUVmax百分比閾值的選擇與腫瘤的直徑呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)腫瘤直徑＞5 cm時(shí)，SUVmax最佳百分比閾值為15%±6%；當(dāng)腫瘤直徑在3～5 cm時(shí)，SUVmax最佳百分比閾值為24%±9%；當(dāng)腫瘤直徑＜3 cm時(shí)，SUVmax最佳百分比閾值為為42%±2%。Xu等[9]研究不同分割方法對早期宮頸鱗癌（Ⅰa-Ⅱb）MTV的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行MTV的分割時(shí)，SUVmax百分比閾值的選擇與SUVmax的大小有關(guān)，當(dāng)SUVmax≤ 5 時(shí)為 50%～60%SUVmax，當(dāng) 5＜SUVmax≤ 10 時(shí)為 30%～60%SUVmax，當(dāng) 10＜SUVmax≤ 15時(shí) 為 20%～60%SUVmax，當(dāng) SUVmax＞15 時(shí)為 20%～30%SUVmax，但自適應(yīng)迭代法分割的MTV不受SUVmax的影響，推測自適應(yīng)迭代算法可能比固定百分比閾值法更適合估計(jì)宮頸原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤體積。Wang等[13]在比較不同自動(dòng)分割方法所得Ⅰ期肺腺癌MTV的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)類型、結(jié)節(jié)大小和FDG攝取情況對勾畫方法的相對表現(xiàn)有很大影響。自適應(yīng)迭代算法適用于較大、高FDG攝取及實(shí)性的病變。

有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，固定百分比閾值法測量TLG存在局限性，以42%SUVmax閾值測量高FDG攝取的病變的TLG會被低估，同時(shí)SUVmax與本底接近的病灶的TLG會被高估。以SUVmax=2.5為閾值測量的TLG會低估活性低的病變的攝取，在高活性病變的攝取評估中比較準(zhǔn)確。本研究結(jié)果顯示，在中晚期宮頸鱗癌患者中固定閾值法測得的MTV、TLG及GNTLG均大于其他組，并發(fā)現(xiàn)采用SUVmax=2.5為閾值測量時(shí)，由于膀胱及直腸常常呈高攝取，自動(dòng)測量時(shí)通常將部分膀胱和直腸納入VOI，這導(dǎo)致了MTV及TLG的值較理論值偏高，進(jìn)而導(dǎo)致無法準(zhǔn)確的將固定閾值法與其他2種方法測得的代謝參數(shù)進(jìn)行比較。本研究的病例主要是中晚期宮頸鱗癌，病灶的SUVmax值較大，中晚期病灶的體積也較大，自適應(yīng)迭代法（w=0.5）測量的MTV比固定百分比閾值法（42%SUVmax）測量的MTV大，這與前人的研究結(jié)果一致[9,14]，固定42%SUVmax閾值法將低估SUVmax高的病灶的MTV，但兩者測量的TLG、GNTLG無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大量研究表明，原發(fā)腫瘤的MTV和TLG是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測因子[4-6,15-17]。有研究使用固定閾值法測量MTV及TLG，最常見的是SUVmax=2.5[17-20]。也有一些研究使用固定百分比閾值法測量MTV及TLG，最常見的是40%SUVmax[4-5,15]及42% SUVmax[9,13-14]。

本研究選擇了3種算法最常用的閾值來進(jìn)行研究。也有研究設(shè)置了多個(gè)百分比閾值來對宮頸癌的復(fù)發(fā)及預(yù)后進(jìn)行研究，如Leseur等[17]在宮頸癌患者同步放化療前后共行2次18F-FDGPET/CT掃描，計(jì)算不同SUVmax百分比閾值（30%～70%）分割所得的代謝參數(shù)，并分析各個(gè)代謝參數(shù)對患者預(yù)后的預(yù)測能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前的MTV（55%SUVmax）和治療后的TLG（32%SUVmax）是預(yù)測預(yù)后的最強(qiáng)因子。章鈺梅等[21]比較基于CT、MRI、18F-FDG PET-CT 3種圖像勾畫鼻咽癌大體腫瘤靶區(qū)及淋巴結(jié)的差異，并以MRI為參考，研究基于PET自動(dòng)勾畫鼻咽癌大體腫瘤靶區(qū)的最佳SUV值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于18F-FDG PETCT自動(dòng)勾畫大體腫瘤靶區(qū)時(shí)，SUV=4.0作為閾值較常用的SUV=2.5效果更佳。Kido等[22]采用不同算法及不同閾值來測量直結(jié)腸癌的原發(fā)腫瘤的MTV及TLG，試圖找出與N分期相關(guān)性高的參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于SUVmax=3.5及腫瘤和肝臟標(biāo)準(zhǔn)攝取比值=2閾值測量的MTV及基于40%SUVmax閾值測量的TLG與N分期相關(guān)性較高，其中基于肝臟標(biāo)準(zhǔn)攝取比值=2閾值測量的MTV與N分期的相關(guān)性最高。目前，由于缺乏真正的金標(biāo)準(zhǔn)，對已公布的MTV和TLG的量化方法的驗(yàn)證是一個(gè)挑戰(zhàn)。不同測量方法得到的MTV和TLG有一定的差異，因此，根據(jù)不同的研究目的及臨床應(yīng)用需求，選擇合適的MTV及TLG測量方法對促進(jìn)科學(xué)研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展起到至關(guān)重要的作用。本研究也發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期患者中3組算法所得的代謝參數(shù)之間比較的結(jié)果與中晚期患者的結(jié)果存在一定差異，但整體趨勢是一致的，Ⅳ期患者中3組算法所得的代謝參數(shù)之間比較的結(jié)果與中晚期患者的結(jié)果差異較大，這可能與樣本量較少有關(guān)，也可能與Ⅳ期患者本身原發(fā)腫瘤的腫瘤特性有關(guān)，這需要后續(xù)增加Ⅳ期樣本量進(jìn)一步研究。

本研究的創(chuàng)新之處為同時(shí)比較了3種不同算法所得的MTV、SUVmax、SUVmean、SUVpeak、TLG、GNmax、GNmean及GNTLG的差異，代謝參數(shù)較多；另外，之前關(guān)于測量方法的研究對象主要集中在模型、早期肺癌患者及早期宮頸癌患者，本研究對象為中晚期宮頸鱗癌患者，且樣本量較大。但本研究也存在一定不足。首先，由于缺乏真正的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此很難對之前已發(fā)表的MTV及TLG的測量方法進(jìn)行評價(jià)；其次，本研究是回顧性分析，18F-FDG注射劑量和攝取時(shí)間很難保持與之前的研究完全一致；最后，不同PET/CT機(jī)器、掃描及重建參數(shù)、圖像后處理軟件均可導(dǎo)致代謝參數(shù)之間存在差異。未來可根據(jù)不同的需求個(gè)性化設(shè)置MTV的測量方法，使PET/CT代謝參數(shù)更好地服務(wù)于臨床實(shí)踐及理論研究。

4 結(jié)論

本研究比較3種不同算法所測中晚期宮頸鱗癌原發(fā)腫瘤18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)的差異，發(fā)現(xiàn)MTV、SUVmean、TLG、GNmean及GNTLG之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，百分比閾值法（42%SUVmax）測量的MTV值最小，本研究結(jié)果對選擇合適的MTV及TLG測量方法以促進(jìn)相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。