顱內(nèi)感染的磁共振波譜成像研究進(jìn)展

葉浩翊，伍志華，劉志鋒

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 影像科，廣東 廣州 511300

引言

不同顱內(nèi)感染種類發(fā)病過程的臨床表現(xiàn)相似，因此單靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷相對(duì)困難。顱內(nèi)感染進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡，因此及時(shí)明確診斷對(duì)臨床治療有決定性作用[1]。磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）是唯一能在活體內(nèi)檢測(cè)大腦局部組織代謝變化及生化改變的無(wú)創(chuàng)性分子成像技術(shù)，當(dāng)顱內(nèi)感染發(fā)生時(shí)，大腦神經(jīng)遞質(zhì)濃度與代謝將會(huì)發(fā)生改變，對(duì)早期診斷不同顱內(nèi)感染、指導(dǎo)臨床治療具有一定意義[2]。本文主要對(duì)顱腦病毒感染、細(xì)菌性或真菌性腦膿腫、腦結(jié)核桿菌感染、腦寄生蟲感染等疾病進(jìn)行MRS研究的進(jìn)展綜述，以期為早期診斷顱內(nèi)感染，指導(dǎo)臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 MRS簡(jiǎn)介

1.1 MRS的基本原理

MRS是利用物質(zhì)原子核的化學(xué)位移現(xiàn)象進(jìn)行成像的一種磁共振檢測(cè)技術(shù)，不同化合物的相同原子核或相同化合物不同原子核之間由于化學(xué)環(huán)境的不同，導(dǎo)致物質(zhì)周圍磁場(chǎng)的變化，產(chǎn)生頻率差異，進(jìn)而區(qū)分該區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)含量[3-4]。因此MRS能無(wú)創(chuàng)檢測(cè)大腦局部組織代謝變化及生化改變。目前可用于MRS頻率差異檢測(cè)的原子核主要包括1H、13C、31P、19F等，其中1H的磁化率最高，在MRI掃描時(shí)相對(duì)其他原子核可獲得最大的信號(hào)強(qiáng)度，在顱腦中占比原子最多，因此1H是目前應(yīng)用于顱腦MRS檢查中最常見的方法[5]。

1.2 MRS基本參數(shù)及意義

1H-MRS探測(cè)的主要物質(zhì)是三羧酸循環(huán)或能力代謝相關(guān)物質(zhì)，包括N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）波峰位于2.02～2.05 ppm，肌酸（Creatine，Cr）波峰位于3.05 ppm，膽堿（Choline，Cho）波峰位于3.20 ppm，乳酸（Lactate）波峰范圍在1.33～1.35 ppm，谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸組合（L-Glutamine, Gamma-Aminobutyricacid,L-Glutamic Acid，Glx）波峰范圍位于2.2～2.4 ppm及3.6～3.8 ppm，肌醇（Myoinositol，MI）波峰位于3.56 ppm，脂質(zhì)（Lipid Peak，Lip）波峰范圍位于0.9～1.3 ppm。

NAA是一種神經(jīng)產(chǎn)物，主要來源于神經(jīng)元線粒體，與神經(jīng)膜興奮性有關(guān)，NAA出現(xiàn)異常時(shí)主要反映的是神經(jīng)元損傷與線粒體功能障礙[6]。Cr是一種能量代謝物，在二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP）轉(zhuǎn)化為三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）時(shí)參與能量的回收過程，在正常生理狀態(tài)下與病理狀態(tài)下濃度變化不明顯，因此常與其他MRS物質(zhì)進(jìn)行比值運(yùn)算，用于消除個(gè)體差異[7]。Cho是一種包含磷酸膽堿、磷酸甘油膽堿、磷脂酰膽堿的細(xì)胞膜磷脂代謝產(chǎn)物，Cho在腦白質(zhì)中含量最高，是反映增殖活性和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的標(biāo)志物，與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體細(xì)胞密切相關(guān)，參與人體的情緒、記憶、認(rèn)知、肌肉控制等[8]。Glx表示谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸3種物質(zhì)的組合，其中谷氨酸與神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育、修復(fù)、神經(jīng)傳遞相關(guān)，屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)；谷氨酰胺、γ-氨基丁酸與多種神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[9]。MI是激素敏感性神經(jīng)受體代謝物，含量與慢性病變膠質(zhì)增生相關(guān)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞完整性的標(biāo)記物[10]。Lac是有氧呼吸被抑制時(shí)糖酵解過程中的產(chǎn)物，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物[11]。Lip是細(xì)胞壞死產(chǎn)生的脂滴，當(dāng)細(xì)胞受到缺氧、低溫或炎癥時(shí)，損傷質(zhì)膜就會(huì)導(dǎo)致Lip升高[12]。

1.3 MRS成像條件的設(shè)置

成像條件的設(shè)置決定MRS譜線的質(zhì)量，研究表明[13]在回波時(shí)間（Echo Time，TE）時(shí)間的選擇中TE值的范圍在135～145 ms為長(zhǎng)TE掃描，此區(qū)能保證足夠的信噪比，同時(shí)能夠準(zhǔn)確顯示代謝物。而將TE值設(shè)置在35 ms的短TE時(shí)，則對(duì)MI、Glx信號(hào)顯示更佳，因此可根據(jù)具體研究?jī)?nèi)容進(jìn)行設(shè)置。由于MRS所獲得的信號(hào)較弱，因此在MRS掃描時(shí)建議設(shè)置重復(fù)多次采集（推薦3～6次），掃描時(shí)間以患者可耐受且信噪比達(dá)到診斷要求為主，建議增加設(shè)置水抑制和脂肪抑制，水抑制和脂肪抑制可以減輕MRS譜線的脂肪和水污染，以得到更加穩(wěn)定的基線和準(zhǔn)確的代謝物[14]。

2 MRS技術(shù)在顱腦病毒感染中的應(yīng)用

全球大約有3500萬(wàn)人感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV），每年約100萬(wàn)人因感染HIV而死亡[15]。HIV不能通過感染外周神經(jīng)元逆行至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要是通過血液傳播破環(huán)血腦屏障進(jìn)而形成大腦感染。MRS是檢測(cè)HIV患者大腦異常的一種敏感成像方式，能早于常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)HIV患者的腦部變化[16]。Bairwa等[17]進(jìn)行的30名健康人群與40例HIV患者的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在無(wú)明顯腫瘤與腦部病變的HIV患者中，基底神經(jīng)節(jié)的NAA水平較健康對(duì)照組下降，而額葉白質(zhì)中則未下降?；咨窠?jīng)節(jié)由神經(jīng)元胞體組成，額葉白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維組成，基底神經(jīng)節(jié)中NAA水平下降的觀察表明，與額葉白質(zhì)相比，該區(qū)域存在顯著的神經(jīng)元損失，表明MRS中NAA水平的變化能早期反映HIV患者大腦改變，且神經(jīng)元胞體改變?cè)缬谏窠?jīng)纖維組織。Urenjak等[18]在有明顯中樞系統(tǒng)損傷的HIV患者中發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)的Cr水平較健康對(duì)照組明顯升高，主要原因是疾病進(jìn)展改變肌酸激酶反應(yīng)中Cr的平衡。Chang等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中報(bào)道了額葉白質(zhì)中Cr的增加與CD4數(shù)值具有負(fù)相關(guān)性。以上研究結(jié)果提示，HIV患者的Cr代謝區(qū)域可能發(fā)生了特異性變化。Sailasuta等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIV患者的頂葉灰質(zhì)中NAA/Cr低于健康對(duì)照組，Young等[21]對(duì)HIV患者進(jìn)行幾個(gè)月長(zhǎng)時(shí)間抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后發(fā)現(xiàn)，HIV患者額葉灰質(zhì)、枕葉灰質(zhì)的NAA/Cr增加，表明NAA/Cr可以反映抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后大腦損傷修復(fù)的動(dòng)態(tài)過程。HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HIV Associated Neurocognitive Disorders，HAND）是HIV感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，丁茜琳等[22]進(jìn)行的26例HIV感染患者與健康對(duì)照組的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者左側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)NAA/Cr值低于健康對(duì)照組，且重度患者降低更為顯著，而HIV感染患者右側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)Cho/Cr值高于健康對(duì)照組, 深部白質(zhì)的NAA/Cr下降程度與HAND的病程相關(guān)，表明MRS不僅可以早期發(fā)現(xiàn)HIV感染患者大腦改變，而且可以對(duì)HIV患者是否發(fā)生HAND具有一定預(yù)測(cè)作用。

人類巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是一種普遍存在的病原體，在世界范圍的成人人群中血清流行率為40%～100%[23]。巨細(xì)胞病毒感染通常（80%～95%）無(wú)癥狀或伴有輕度流感樣癥狀，然而，在胎兒發(fā)育期間獲得的先天性CMV是神經(jīng)發(fā)育缺陷的主要原因，也是非遺傳性神經(jīng)性聽力損失最常見的原因[24]。有研究利用MRS對(duì)胎兒進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性的顱腦物質(zhì)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可顯示Lip、MI濃度增加，這與病毒性大腦感染有關(guān)[25-26]。MI是星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志，并且在缺氧缺血性損傷的新生兒中增加，這是大腦參與CMV的機(jī)制之一，此外采用MRS時(shí)還應(yīng)考慮胎齡，原因?yàn)镸I值會(huì)隨妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)而降低[27]。

上述研究表明，MRS掃描中NAA能發(fā)現(xiàn)早期HIV病毒感染者大腦早期改變（神經(jīng)元胞體改變?cè)缬谏窠?jīng)纖維組織），且NAA/Cr可以反映抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后大腦損傷修復(fù)的動(dòng)態(tài)過程，同時(shí)MRS還可用于判斷患者是否會(huì)繼發(fā)HAND。在CMV中MRS也同樣具有早期發(fā)現(xiàn)大腦物質(zhì)改變的功能，且MI能反映病毒導(dǎo)致的新生兒缺氧缺血性損傷。

3 MRS技術(shù)在細(xì)菌性或真菌性顱腦膿腫中的應(yīng)用

腦膿腫是化膿性細(xì)菌、真菌進(jìn)入腦內(nèi)引發(fā)腦組織局部感染后膿腔形成的一種感染性疾病，不典型的腦膿腫患者臨床表現(xiàn)與影像表現(xiàn)均不典型，且部分腦膿腫與顱內(nèi)膠質(zhì)瘤難以鑒別，腦膿腫的病理過程分為急性腦炎階段、化膿階段、包膜形成3個(gè)階段，常規(guī)CT與MRI在包膜形成階段具有良好的診斷效能，但在急性腦炎階段、化膿階段時(shí)期較難檢出，且化膿階段與腦腫瘤、腦梗死難以區(qū)分，早期鑒別顱內(nèi)感染與及時(shí)干預(yù)治療能有效降低患者預(yù)后不良的發(fā)生[28-29]。周明華等[30]進(jìn)行的70例腦膿腫患者影像觀察發(fā)現(xiàn)，MRS可以很好地鑒別腦膿腫與顱內(nèi)的囊性腫瘤，包膜期腦膿腫壞死中央無(wú)正常Cho代謝，但Lac指標(biāo)較高，可用于腦膿腫的鑒別診斷。NAA是診斷腦膿腫的重要標(biāo)志物質(zhì)，MRS無(wú)法檢測(cè)到顱內(nèi)壞死腫瘤內(nèi)的NAA，囊性膠質(zhì)瘤周邊腦組織可見腫瘤浸潤(rùn)，MRS可檢查到Cho/NAA，對(duì)鑒別診斷腦膿腫有重要意義[31]。魚瀟等[32]進(jìn)行的6例真菌性腦膿腫的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，隱球菌感染患者中顯示Cho代謝明顯升高，說明真菌性感染病變MRS可以表現(xiàn)Cho波升高，根據(jù)手術(shù)所見，Cho波升高的原因與膠質(zhì)增生有關(guān)。諾卡菌屬是一種革蘭氏陽(yáng)性桿菌，可引起皮膚、眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[33]，Sartoretti等[34]進(jìn)行的諾卡菌腦膿腫患者M(jìn)RS研究發(fā)現(xiàn)，腦膿腫患者的Lip峰、Cho峰升高，Lac峰、NAA峰降低，其他化膿性細(xì)菌的腦膿腫一般不出現(xiàn)Cho代謝[35]，諾卡菌腦膿腫出現(xiàn)Cho峰升高，可與其他類型細(xì)菌性膿腫進(jìn)行區(qū)分。宋志軍等[36]進(jìn)行腦膿腫MRS掃描中也發(fā)現(xiàn)NAA、Lac、Lip能診斷腦膿腫，同時(shí)可利用MRS定位圖像進(jìn)行磁共振引導(dǎo)穿刺，為臨床穿刺提供可視化操作，在診斷的同時(shí)可提升穿刺成功率，為MRS在腦膿腫中的應(yīng)用提供新方向。

上述研究表明，MRS掃描能有效鑒別腦膿腫與腦膠質(zhì)瘤，在腦膿腫中NAA峰降低，而腦膠質(zhì)瘤壞死區(qū)域無(wú)NAA峰，且腫瘤浸潤(rùn)腦組織的區(qū)域可發(fā)現(xiàn)Cho峰。在真菌、細(xì)菌感染的腦膿腫患者中的Lip、Cho峰上升，Lac、NAA下降，但Cho峰的改變以真菌多見。

4 MRS技術(shù)在顱腦結(jié)核桿菌感染中的應(yīng)用

結(jié)核病（Tuberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌引起的感染性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是該疾病最嚴(yán)重的感染類型，也是導(dǎo)致患者死亡的重要因素，多數(shù)患者都有永久性后遺癥[37-38]。病理上結(jié)核是典型的肉芽腫、上皮樣細(xì)胞、朗格漢斯巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的外周邊緣組成，結(jié)核桿菌進(jìn)一步發(fā)展后病理為中央干酪樣壞死伴液化，治療后結(jié)核的累及大小可能出現(xiàn)反常的增加，也可以完全消退，因此利用常規(guī)MRI序列診斷結(jié)核性腦感染敏感性不高，此時(shí)增加MRS掃描則能很好地檢出結(jié)核性腦感染[39]。Khatri等[40]進(jìn)行的腦膜結(jié)核MRS研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性腦膜炎患者顱內(nèi)結(jié)核病灶水腫區(qū)域Lac峰與Lip峰均高于其他區(qū)域，且在結(jié)核瘤與轉(zhuǎn)移瘤中3.2 ppm出現(xiàn)的物質(zhì)不同，結(jié)核瘤波峰位于3.2 ppm時(shí)出現(xiàn)的為L(zhǎng)ip峰，而轉(zhuǎn)移瘤波峰位于3.2 ppm時(shí)出現(xiàn)的為Cho峰。在Peng等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核瘤病變內(nèi)的Lip峰高于正常組織，主要原因?yàn)椴∽冊(cè)诮M織學(xué)上是干酪樣壞死，在結(jié)核瘤中觀察到Lip的區(qū)域，對(duì)應(yīng)病變?cè)诮M織病理學(xué)上為高密度細(xì)胞并伴有小面積的實(shí)性干酪樣壞死。Batra等[42]報(bào)道了在TE時(shí)間為135 ms的長(zhǎng)TE掃描中顱內(nèi)結(jié)核瘤的Cho高于正?；颊?。Morales等[39]報(bào)道了在TE時(shí)間為35 ms的短TE掃描中轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤的Cho/Cr和MI/Cr高于結(jié)核瘤，Cho/Cr鑒別顱內(nèi)惡性腫瘤與顱內(nèi)結(jié)核瘤的ROC曲線下面積為0.86，特異性、敏感性分別為91%、75%，MI/Cr鑒別顱內(nèi)惡性腫瘤與顱內(nèi)結(jié)核瘤的ROC曲線下面積為0.80，特異性、敏感性分別為91%、80%，Cho的增加與惡性腫瘤相關(guān)，與良性結(jié)核瘤的肉芽腫形成無(wú)關(guān)。但常規(guī)MRS進(jìn)行人顱腦掃描多數(shù)使用長(zhǎng)TE進(jìn)行，因長(zhǎng)TE掃描可以顯著提高分辨率與信噪比。Santy等[43]進(jìn)行兒童腦結(jié)核感染研究發(fā)現(xiàn)，患兒病變區(qū)Lip高于正常區(qū)域，且經(jīng)過抗結(jié)核治療后，患兒病變區(qū)Lip出現(xiàn)下降，病變體積減小，因此利用MRS可以監(jiān)測(cè)患兒治療恢復(fù)情況。另有報(bào)道認(rèn)為，在結(jié)核性腦膜炎中可出現(xiàn)NAA下降的非典型MRS信號(hào)，可能與結(jié)核性腦膜炎的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)破壞有關(guān)[44]。

上述研究表明，MRS在顱腦結(jié)核桿菌感染周圍水腫、病灶區(qū)、結(jié)核瘤中均可發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)物質(zhì)改變，在感染周圍水腫區(qū)Lac峰與Lip峰升高。在結(jié)核病灶區(qū)內(nèi)Lip峰高于正常區(qū)域，且可利用Lip峰的變化觀察抗結(jié)核治療的效果。在結(jié)核瘤形成后MRS還可與轉(zhuǎn)移瘤鑒別，且在不同TE時(shí)間掃描中MRS均可對(duì)其進(jìn)行鑒別。

5 MRS技術(shù)在顱腦寄生蟲感染中的應(yīng)用

寄生蟲性顱內(nèi)感染在熱帶地區(qū)發(fā)病率較高，人類寄生蟲性神經(jīng)感染有多種病原，最常見的寄生性神經(jīng)感染是囊蟲病[45]。腦寄生蟲病患者隱性感染比例高達(dá)50%，早期敏感的診斷腦寄生蟲感染是改善患者預(yù)后的前提[46]。顱腦寄生蟲感染病理主要以壞死為主，伴有纖維組織增生及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，改變細(xì)胞膜磷脂代謝、細(xì)胞密度等，同時(shí)可見肉芽腫病變，壞死組織內(nèi)可見崩解蟲體和鈣化蟲卵樣物[47]。王青等[48]對(duì)240例腦囊蟲病感染的腦MRS研究中發(fā)現(xiàn)，腦囊蟲感染患者亞臨床期腦部病灶區(qū)NAA/Cho較活蟲期下降，其曲線下面積為0.802，特異性、敏感性分別為57.1%、88.9%，亞臨床期腦部病灶區(qū)Cho/Cr及Lip/Cr較活蟲期升高，其曲線下面積為0.960，特異性、敏感性分別為85.7%、88.9%，腦實(shí)質(zhì)囊蟲病感染由亞臨床期到活蟲期的進(jìn)展，會(huì)導(dǎo)致異蛋白釋放增多，進(jìn)而破壞周圍神經(jīng)元，使得髓鞘發(fā)生變性及代謝功能出現(xiàn)障礙，最后引起神經(jīng)元密度和活力不斷下降，并最終導(dǎo)致NAA濃度的下降，同時(shí)細(xì)胞膜磷脂代謝、細(xì)胞密度及細(xì)胞增生出現(xiàn)異常，導(dǎo)致Cho升高[49]。王儉等[50]進(jìn)行的腦包型蟲病感染的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，病灶區(qū)NAA較正常區(qū)下降，Cho峰病灶區(qū)較正常區(qū)升高，提示病灶周圍組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)，細(xì)胞代謝旺盛，導(dǎo)致Cho升高[51]。Kulanthaivelu等[52]進(jìn)行的腦囊蟲感染研究發(fā)現(xiàn)，囊性病變中的琥珀酸明顯升高，主要與管壁和病灶周圍水腫的變性、疾病進(jìn)化的不同階段相關(guān)。Zawadzki等[53]進(jìn)行的脾類寄生蟲傳染性腦感染研究發(fā)現(xiàn)，感染者大腦中丘腦、基底神經(jīng)節(jié)NAA/Cr明顯較正常人群降低，Cho/Cr升高，主要原因?yàn)槟z質(zhì)細(xì)胞和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織受損，寄生蟲感染進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的快速激活，可溶性炎癥介質(zhì)的釋放和組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子的過度表達(dá)以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致了3種可能的組織破壞機(jī)制：① 直接神經(jīng)元損傷；② 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡；③ 這兩種機(jī)制的同時(shí)發(fā)生[54]。

上述研究表明，MRS能夠發(fā)現(xiàn)顱腦寄生蟲感染中大腦因炎性介導(dǎo)反應(yīng)產(chǎn)生的變化，不同類型的寄生蟲腦感染均會(huì)使得NAA下降，但在寄生蟲的不同時(shí)期Cho則會(huì)出現(xiàn)不同的變化，主要與病程相關(guān)。

6 小結(jié)

目前MRS是唯一高效且無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)活體大腦神經(jīng)物質(zhì)濃度的檢查序列，可有效地發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)不同感染早期的改變，為疾病早診斷提供可靠證據(jù)，還可對(duì)感染的治療、預(yù)后等進(jìn)行評(píng)估，是未來顱內(nèi)感染疾病診斷、療效評(píng)估等重要手段。然而，MRS掃描對(duì)設(shè)備、周圍環(huán)境、操作者選用參數(shù)等都有嚴(yán)格要求，與一般MRI序列不同，可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)的不穩(wěn)定，且MRS數(shù)據(jù)均為半定量數(shù)據(jù)，因此如何進(jìn)行穩(wěn)定的掃描、算法的提升，增加MRS數(shù)據(jù)測(cè)量的穩(wěn)定性是未來研究的重點(diǎn)。