頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部早期下咽鱗狀細(xì)胞癌(T1/2N+)治療模式及預(yù)后分析：來源于SEER數(shù)據(jù)庫的結(jié)果*

迪力納爾·吾斯曼，黃澤浩,張溪微，李正江，劉紹嚴(yán)，安常明

100021北京，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 頭頸外科

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)起源于上皮細(xì)胞，是全球第八大常見癌癥[1]。下咽鱗狀細(xì)胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC)是較少見的HNSCC，發(fā)病率僅占HNSCC的3%[2]。下咽的解剖包含梨狀窩、下咽后壁和環(huán)后區(qū)3個主要結(jié)構(gòu)，其中梨狀窩部位的腫瘤患者比例最高(72%)，其次是環(huán)后區(qū)(18%)和下咽后壁(10%)[3]。由于該部位的解剖位置與氣道、聲門及食管關(guān)系密切，常影響到吞咽及發(fā)音功能，患者生活質(zhì)量極差。近年來下咽癌發(fā)病率有所提高，2020年全球下咽癌新發(fā)病例有84 254例，死亡病例約有38 599例[4]，且HPSCC的總體5年生存率僅為25.1%[5]。既往研究結(jié)果提示年齡、T分期、N分期、下咽后壁部位下咽癌、未對原發(fā)腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療、更多轉(zhuǎn)移部位等因素與各分期下咽癌患者的預(yù)后相關(guān)[6]，早期和晚期下咽癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性使不經(jīng)分組的所有分期患者預(yù)后分析的準(zhǔn)確性降低[7]，而早期HPSCC預(yù)后預(yù)測相關(guān)研究較少。SEER數(shù)據(jù)庫是目前最大的公開可用癌癥數(shù)據(jù)庫，約覆蓋美國人口的28%，包含人口統(tǒng)計和癌癥特征的數(shù)據(jù)。具有多中心、大樣本的SEER數(shù)據(jù)庫對局部早期下咽癌患者的治療模式分析及預(yù)后預(yù)測具有重要價值。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫回顧性分析頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部早期(T1/2)HPSCC不同治療模式的生存率及相關(guān)預(yù)后因素，并建立列線圖模型為其個體化治療提供參考，以期提高生存率。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

使用SEER*Stat軟件(V8.3.9.2)(https://seer.cancer.gov/)，從SEER數(shù)據(jù)庫中搜索并下載2004年至2015年HPSCC患者的數(shù)據(jù)資料，檢索代碼為：“Primary Site:C12.9-13.2,C13.8-C13.9;ICDO-3:8052,8070-8076,8078,8083,8084,8086,8094”。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)腫瘤原發(fā)部位為下咽部；2)組織病理類型為鱗狀細(xì)胞癌；3)依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第6版分期指南標(biāo)準(zhǔn)，具有TNM分期，且AJCC分期為T1或T2，N+，M0；4)具有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)排除非第一原發(fā)癌；2)臨床病理信息不完整，包括腫瘤部位，治療模式等；3)排除死亡原因未知，失訪或隨訪時間為0個月的病例。納入臨床病理因素包括：年齡、性別、T分期、N分期、腫瘤部位、是否手術(shù)、是否放療、是否化療、生存狀態(tài)和生存時間。研究主要終點為總生存率(overall survival,OS)和腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)。OS定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長(月),CSS定義為診斷至隨訪截止或因腫瘤死亡的時長(月)。非腫瘤相關(guān)死亡和失訪患者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用單因素和多因素Cox回歸分析篩選影響疾病預(yù)后的獨立危險因素，基于多因素Cox回歸模型，使用R軟件構(gòu)建患者OS和CSS的預(yù)后列線圖。采用一致性指數(shù)(C-index)、校準(zhǔn)曲線分別對OS和CSS的列線圖的預(yù)測能力進(jìn)行驗證；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線校準(zhǔn)曲線指數(shù)作為模型評價指標(biāo)評價列線圖。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log-rank法比較組間差異。數(shù)據(jù)分析由R 4.1.0軟件rms,glmnet,survival,timeROC等軟件包分析完成。P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HPSCC患者臨床病理特征

本研究篩選數(shù)據(jù)的流程見圖1。從SEER數(shù)據(jù)庫中提取診斷為HPSCC患者的臨床病理信息和隨訪資料，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格篩選后共納入局部早期下咽鱗狀細(xì)胞癌(T1/2N+)患者1 168例。男女比例為4.46∶1，年齡23～94歲，中位年齡為62歲。中位OS為39個月，中位CSS為73個月，最常見的腫瘤部位是梨狀窩(58.1%)。手術(shù)治療的患者有187例(16.0%)，其中全喉手術(shù)僅有27例(2.3%)，接受化療的患者有917例(78.5%)，接受放療的患者有1 043例(89.3%)。基本臨床信息見表1。

圖1 數(shù)據(jù)篩選流程圖Figure 1.Flow of the Screening and Selection Process

表1 局部早期HPSCC(T1/2N+)患者臨床病理特征Table 1. Clinicopathological Characteristics of Patients with Early-stage HPSCC and Lymph Node Metastasis(T1/2N+)

2.2 單因素及多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，HPSCC患者的年齡、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療、是否化療以及治療模式與OS相關(guān)(P<0.05)，這些變量被納入構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，多因素Cox回歸分析顯示，年齡、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療以及是否化療是影響HPSCC患者OS的獨立危險因素，且年齡大、T2期、N3期、未手術(shù)、未放療及未化療與更差的預(yù)后相關(guān)。采用單因素Cox回歸分析顯示，HPSCC患者的年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療、是否化療以及治療模式與CSS相關(guān)(P<0.05)，多因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療以及是否化療是影響HPSCC患者CSS的獨立危險因素，且年齡大、環(huán)后區(qū)、T2期、N3期、未手術(shù)、未放療及未化療與更差的預(yù)后相關(guān)(表2)。

表2 OS及CSS的單因素及多因素Cox回歸分析Table 2. Univariate and Multivariate Cox hazard Analyses of Factors Affecting OS and CSS

CharacteristicOSCSSUnivariateMultivariateUnivariateMultivariateHR(95%CI)PHR(95%CI)PHR(95%CI)PHR(95%CI)P Chemoradiotherapy1.347(1.042-1.742)0.0231.354(0.993-1.847)0.055 Radiotherapyonly2.173(1.590-2.971)<0.0012.064(1.412-3.016)<0.001 Others2.421(1.813-3.234)<0.0012.357(1.628-3.350)<0.001

2.3 列線圖模型的構(gòu)建

將上述與HPSCC相關(guān)的獨立危險因素，包括患者的年齡、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療以及是否化療，用于構(gòu)建OS的列線圖。構(gòu)建CSS的列線圖則使用患者的年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療以及是否化療。結(jié)果顯示N分期和是否放療是患者OS的主要影響因素，腫瘤部位和N分期是患者CSS的主要影響因素，列線圖是根據(jù)回歸模型中各個影響因素對結(jié)局變量的貢獻(xiàn)程度，對每個影響因素的每個取值水平進(jìn)行賦值，然后再將各個評分相加得到總評分，對應(yīng)下方可以預(yù)測到疾病的2年、3年及5年生存率(圖2)。

圖2 HPSCC患者OS及CSS的列線圖預(yù)測模型Figure 2.Nomograms of OS and CSS of Local Early-stage HPSCC Patients (T1/2N+)A.Nomogram of OS;B.Nomogram of CSSOS:Overall survival;CSS:Cancer-specific survival;HPSCC:Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma.

2.4 列線圖模型評價

使用R軟件計算得出OS和CSS的C-index分別為0.618和0.629，表明預(yù)測模型具有一定準(zhǔn)確度，預(yù)測結(jié)果可信。ROC曲線顯示，OS的2、3、5年的AUC分別為0.656、0.639、0.615，CSS的2、3、5年的AUC分別為0.657、0.635、0.623，表明預(yù)測模型具有敏感性和特異性(圖3A、B)。進(jìn)一步繪制校準(zhǔn)圖評估建立的模型預(yù)測HPSCC發(fā)生發(fā)展的準(zhǔn)確性，列線圖預(yù)測HPSCC患者的2年、3年以及5年生存率與實際的2年、3年以及5年生存率具有一定的一致性，校準(zhǔn)曲線橫坐標(biāo)0～1表示發(fā)生可能性是0%～100%，縱坐標(biāo)表示實際概率，即患者實際疾病發(fā)生率，圖3C、D表明該預(yù)測模型準(zhǔn)確可信。

圖3 HPSCC患者的ROC曲線及校準(zhǔn)曲線Figure 3.ROC and Calibration Curves for Local Early-stage HPSCC Patients (T1/2N+)A.ROC curves of OS;B.ROC curves of CSS;C.Calibration plot of OS;D.Calibration plot of CSSHPSCC:Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma;ROC:Receiver Operating Characteristic;OS:Overall survival;CSS:Cancer-specific survival.

2.5 生存分析

患者3年和5年OS率分別為51.4%、41.5%，3年和5年CSS率分別為60.3%、53.8%。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合放化療患者的OS和CSS均較單純放療患者高(P<0.001，圖4A、B)。全喉手術(shù)患者與其他治療模式患者的總生存率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析比較非全喉手術(shù)與其他治療方案的生存率時，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)，非全喉手術(shù)OS率更高。根據(jù)是否應(yīng)用手術(shù)或者化療進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)能明顯改善T1分期腫瘤患者的OS(P=0.046，圖4C)，N1及N2分期的患者使用化療與更好的OS及CSS相關(guān)(P<0.01，圖4D、E)。

圖4 HPSCC患者的Kaplan-Meier分析及亞組分析Figure 4.Kaplan-Meier Analysis and Subgroup Analysis for Local Early HPSCC Patients (T1/2N+)A.Kaplan-Meier Analysis of OS;B.Kaplan-Meier Analysis of CSS;C.Kaplan-Meier analysis of OS by surgery;D.Kaplan-Meier analysis of OS by chemotherapy;E.Kaplan-Meier analysis of CSS by chemotherapyAbbreviations as indicated in Figure 3.

3 討 論

下咽癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療等[8]。對于晚期下咽癌，各指南就如何選擇手術(shù)、誘導(dǎo)化療或者同步放化療存在分歧，相關(guān)研究較多[9-10]。根據(jù)2021年中國臨床腫瘤學(xué)會指南，早期下咽癌應(yīng)采用手術(shù)或單純放療的單一治療模式，二者總體療效相近，然而對于局部早期(T1/2)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，因無論首選手術(shù)或放療一般都可保留喉功能，因此分歧較大。

本研究中，我們首先分析了局部早期HPSCC患者的預(yù)后影響因素。與之前的報道一致[11]，環(huán)后區(qū)腫瘤是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。環(huán)后區(qū)腫瘤較少見，由于其癥狀不明確，位置特殊，發(fā)現(xiàn)時多出現(xiàn)在晚期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，因此預(yù)后更差[12]。曹軼倓等[13]發(fā)現(xiàn)，不同解剖亞區(qū)的腫瘤患者預(yù)后有差異(P<0.001)，其中梨狀窩部位腫瘤患者5年OS率為50.6%，環(huán)后區(qū)部位腫瘤患者5年OS率最低為27.4%。另外本研究發(fā)現(xiàn)年齡是重要的預(yù)后影響因素，年齡≥60歲與預(yù)后不良相關(guān)，可能原因是老年患者往往合并癥更多，且傾向于接受更保守的治療，因此生存率可能更低。

保喉治療是國外下咽癌治療的熱點，因此本研究中絕大部分患者(84.0%)未接受手術(shù)治療。雖然僅有187例(16.0%)患者進(jìn)行手術(shù)治療，但是手術(shù)患者較非手術(shù)患者有較高的總體生存率(HR:0.801,95%CI:0.663-0.969,P=0.022)，該結(jié)果與基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果一致[14]，該研究表明手術(shù)聯(lián)合輔助治療(輔助放療或化療)相比聯(lián)合放化療預(yù)后更好(HR:0.72,95%CI:0.64～0.80,P<0.001)，手術(shù)的綜合治療使患者收益。另外一項包含6 647例下咽癌患者的回顧性綜述研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合手術(shù)及放療的患者有最高的總生存率(48.5%)[15]，也有研究表明局部晚期下咽癌手術(shù)治療可提高患者的生存質(zhì)量[16]。以上結(jié)果提示，對于可切除而能保喉的下咽癌患者，手術(shù)仍然是更好的選擇。

早期下咽癌可采用保留喉功能的手術(shù)治療，有研究表明保喉手術(shù)不縮短生存時間，采取適當(dāng)?shù)那谐秶?，選擇合適的修復(fù)方式有利于患者獲得良好的喉及下咽功能，提高生存質(zhì)量[17]。徐偉等[18]的研究發(fā)現(xiàn)喉功能保留與不保留組相比生存率更高(P=0.021)，本研究中全喉手術(shù)比例較低，僅有27例(2.3%)，這和原發(fā)腫瘤較小及非手術(shù)治療患者比例高有關(guān)，絕大部分患者可以保留喉功能，而且全喉手術(shù)患者與其他治療模式患者的總生存率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎對待這類患者的器官切除。而分析比較非全喉手術(shù)與其他治療方案的生存率時，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)，非全喉手術(shù)OS率更高。亞組分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)能明顯改善T1分期腫瘤患者的OS(P=0.046)，而不能明顯改善T2分期腫瘤患者的OS，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)原因可能是T2分期腫瘤患者中有24例為全喉手術(shù)。也就是說針對伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1或T2期HPSCC患者，保留喉咽功能的手術(shù)模式更有利于改善生存?？傊：硎中g(shù)治療應(yīng)進(jìn)行完整的術(shù)前評估，制定個體化的綜合治療方案[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在美國放化療為最常見的治療方式(65.0%)，其次是單純放療(10.2%)以及手術(shù)聯(lián)合放化療(9.7%)，其中化療的患者較未化療的患者生存率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(78.5%vs21.5%,P<0.001)，這可能和腫瘤轉(zhuǎn)移性強(qiáng)有關(guān)，局部早期病變即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，化療后可能降低其轉(zhuǎn)移風(fēng)險。一項Meta分析表明與單純放療相比，同步放化療可實現(xiàn)更高的局部控制率并提高生存率[20]。而另一項研究在同步放化療前加用誘導(dǎo)化療，較單純同步放化療提高晚期下咽癌的生存率[21]。陶磊等[22]分析2003～2007年與2010～2014年2個5年間收治的下咽癌患者生存預(yù)后改變時發(fā)現(xiàn)，后5年組誘導(dǎo)化療的應(yīng)用率顯著增高，這在提高喉功能保留率的同時，提高了局部晚期患者的生存率。對于本研究入組的患者，特別是N1、N2患者加用化療明顯改善預(yù)后，同時應(yīng)考慮誘導(dǎo)化療在這部分患者可能獲得的效益。

本研究表明，各治療模式比較中，手術(shù)聯(lián)合放化療的生存率相較于其他治療模式更高，尤其是與單純放療相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，程翠等[23]的研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合放化療組與放化療組的晚期下咽癌患者OS率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Garneau等[24]的研究結(jié)果一致，說明手術(shù)聯(lián)合放化療可在一定程度上改善患者的生存。由于下咽癌發(fā)病率低，大多數(shù)研究和臨床試驗同時納入喉部和下咽部原發(fā)性腫瘤患者，然而喉癌和下咽癌之間可能存在治療方式選擇及治療效果的差異，缺乏僅針對下咽癌患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。

本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫得到HPSCC的獨立危險因素后，基于腫瘤患者年齡、T分期、N分期、是否手術(shù)、是否放療及是否化療，首次構(gòu)建了一個針對局部早期HPSCC(T1/2N+)的列線圖預(yù)測模型。本研究建立的列線圖預(yù)測模型能夠通過整合不同臨床特征對應(yīng)的評分，進(jìn)而得到終點事件的概率，該列線圖將幫助臨床醫(yī)生做出更好的臨床決策并為患者提供后續(xù)監(jiān)測。

本研究有一定的局限性，首先SEER數(shù)據(jù)庫中一些重要信息不完整，如頸淋巴結(jié)清掃狀況、病理切除邊緣、生物標(biāo)志物檢測結(jié)果等病史；其次無法獲取放療的具體信息，如每日劑量、輻射場參數(shù)、總劑量及是否術(shù)后同步放化療等；無法獲取關(guān)于化療方式、化療藥物類型或劑量的詳細(xì)信息，例如是否誘導(dǎo)化療、同步化療或輔助化療，這可能導(dǎo)致信息偏差并可能影響變量的HR值；未能獲得腫瘤組織HPV狀態(tài)來分析HPV感染對治療方式及生存的影響；最后，本研究排除了一些隨訪缺失的病例，可能導(dǎo)致預(yù)測結(jié)果的偏差。

綜上所述，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)年齡、T分期、N分期、各治療方式是影響HPSCC患者生存率的獨立危險因素，手術(shù)聯(lián)合放化療治療局部早期下咽鱗狀細(xì)胞癌(T1/2N+)可改善患者OS率及CSS率。

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doi：10.3322/caac.21731.