中醫(yī)藥治療兒童癲癇的臨床研究評價(jià)指標(biāo)及相關(guān)問題*

吳上彬 ，朱征 ，陳芯瑩 ，楊京華 ，王輝

（1.廣東省中醫(yī)院兒科，廣州 510000；2.廣東省中醫(yī)院文子源學(xué)術(shù)流派傳承工作室，廣州 510000；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

癲癇是一種以持久性的致癇傾向?yàn)樘卣鞯哪X部疾病，臨床出現(xiàn)兩次（間隔至少24 h）非誘發(fā)性癲癇發(fā)作時(shí)就可確診為癲癇[1]。癲癇典型表現(xiàn)為突然仆倒，昏不識人，口吐涎沫，兩目上視，肢體抽搐，驚掣啼叫，喉中發(fā)出異聲，片刻即醒，醒后如常人。癲癇是最常見和最致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[2]，所有年齡段皆可發(fā)病，大約75%的癲癇始于兒童時(shí)期[3]。癲癇是造成全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)的第三大因素[4]，是重大公共衛(wèi)生問題[5-6]。

研究顯示癲癇發(fā)病率在出生第1年最高，為144/10萬人；1～10歲為58/10萬人，其中活動性癲癇發(fā)病率為0.62%[7]。中國兒童癲癇發(fā)病率為151/10萬/年[8]，癲癇持續(xù)發(fā)作可能會影響兒童的生長發(fā)育和智力，發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長、發(fā)病年齡越低，患兒智力受損越嚴(yán)重。癲癇發(fā)作10年后，26%的患兒智商分?jǐn)?shù)低于80分[9]?？拱d癇藥物治療是目前癲癇治療的首選方案，根據(jù)癲癇發(fā)作類型的不同，一線治療藥物有所差別，在治療藥物選擇上兒童與成人一致[10]。

中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療在兒童癲癇治療方面具有一定的優(yōu)勢[11]。當(dāng)前已有中醫(yī)藥治療兒童癲癇的臨床研究發(fā)表，而恰當(dāng)選擇評價(jià)指標(biāo)對臨床研究的療效評價(jià)尤其重要。本研究為系統(tǒng)梳理中醫(yī)藥治療兒童癲癇的臨床研究評價(jià)指標(biāo)使用情況，分析其科學(xué)性和合理性，對已發(fā)表的中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析。為后續(xù)研究方案的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供參考，也為構(gòu)建中醫(yī)藥治療兒童癲癇的臨床研究核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)[12]。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和 Embase數(shù)據(jù)庫，同時(shí)追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以提高查全率。檢索時(shí)間為從建庫至2021年6月31日。

中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為癲癇、癇病、癇證、兒童、兒科、患兒等；英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為Epilepsy、seizure disorder、awakening epilepsy、epilepsy awakening、epilepsy cryptogenic、cryptogenic epilepsies、Traditional Chinese Medicine、Herbalmedicine、pediatrics、child 等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。2）研究對象：明確符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡≤18歲的患者。3）干預(yù)措施：中醫(yī)藥治療，包括中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿等。4）評價(jià)指標(biāo)：研究采用的所有指標(biāo)，包括有效性評價(jià)指標(biāo)和安全性評價(jià)指標(biāo)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他疾病的研究。2）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選和資料提取，并交叉核對。如遇分歧，經(jīng)討論解決。采用Excel表格進(jìn)行信息提取，提取內(nèi)容包括：研究題目、作者、發(fā)表年份、研究試驗(yàn)組患者數(shù)、對照組患者數(shù)、干預(yù)措施、對照措施、評價(jià)指標(biāo)等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 初篩獲得5 394篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)5 383篇，英文文獻(xiàn)11篇。查重后共得到3649篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題及摘要納入文獻(xiàn)147篇，閱讀全文復(fù)篩，排除90篇，最終納入文獻(xiàn)57篇，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature search and selection process

2.2 納入研究基本信息 提取了納入中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)的發(fā)表時(shí)間、患者數(shù)、試驗(yàn)組和對照組的治療方案等信息并進(jìn)行分析。研究的基本信息詳見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）。

2.2.1 發(fā)表年份 57個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)最早發(fā)表于2001年，自2013年始，中醫(yī)藥治療兒童癲癇的研究數(shù)有所上升[13]，2015年和2016年各有7篇隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表。2013年后發(fā)表的中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)為37個(gè)（64.91%）。結(jié)果見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表時(shí)間Fig.2 Posted time of randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

2.2.2 納入病例數(shù) 57個(gè)中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)納入患者數(shù)為37～190例?；颊邤?shù)為50例以下的研究共7個(gè)（12.28%）；患者數(shù)介于50～100例的研究34個(gè)（59.65%）；患者數(shù)大于100例的研究16個(gè)（28.07%）。

2.2.3 干預(yù)措施類型 根據(jù)試驗(yàn)組的治療方案，將納入的中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)的干預(yù)措施進(jìn)行分類，共得到7類。其中干預(yù)措施為中藥湯劑的研究32個(gè)（56.14%），包括醒神愈癇湯、定癇湯加減、止癇湯和地龍消癇湯等；干預(yù)措施為中成藥的研究15個(gè)（26.32%），包括復(fù)方丹參片、羚羊角顆粒、愈癇靈顆粒、羚羊角顆粒等；干預(yù)措施為中藥湯劑聯(lián)合針灸的研究4個(gè)（7.02%）。見表1。

表1 納入研究干預(yù)措施分類統(tǒng)計(jì)Tab.1 Classified statistics of interventions for included literature

2.3 評價(jià)指標(biāo)情況

2.3.1 指標(biāo)頻次 57個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)共報(bào)告95個(gè)評價(jià)指標(biāo)，指標(biāo)共計(jì)使用206次。其中有效性指標(biāo)80個(gè)，共計(jì)使用171次；安全性指標(biāo)15個(gè)，共計(jì)使用35次。單個(gè)研究評價(jià)指標(biāo)數(shù)量最少為1個(gè)，最多達(dá)12個(gè)，使用5個(gè)及以上評價(jià)指標(biāo)的研究共19個(gè)（33.33%）。

有效性指標(biāo)方面，單個(gè)研究中最少使用1個(gè)，最多達(dá)11個(gè)，其中使用5個(gè)及以上有效性指標(biāo)的研究有11個(gè)（19.30%），使用5個(gè)以下有效性評價(jià)指標(biāo)的研究有46個(gè)（80.70%）。

安全性指標(biāo)方面，單個(gè)研究中最少使用0個(gè)，最多使用4個(gè)。29個(gè)研究使用1個(gè)安全性指標(biāo)（50.88%），26個(gè)研究未選擇安全性指標(biāo)（45.61%）。其中1個(gè)研究使用4個(gè)安全性指標(biāo)，分別為血常規(guī)、肝功能、腎功能、不良反應(yīng)情況，1個(gè)研究使用2個(gè)安全性指標(biāo)，分別為不良反應(yīng)情況、治療安全性。

2.3.2 主次要指標(biāo) 57個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)僅有1個(gè)研究明確了主要指標(biāo)，此研究[14]所選用的主要評價(jià)指標(biāo)為疾病療效、中醫(yī)證候療效、認(rèn)知功能測驗(yàn)和智力測驗(yàn)，未提及次要指標(biāo)；其余研究均未明確主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。

2.3.3 指標(biāo)域及歸類 將提取的指標(biāo)名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，具體包括：1）在保證原意不變的情況下進(jìn)行規(guī)范表述，如將癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作頻次等統(tǒng)一標(biāo)化為“癲癇發(fā)作頻率”。2）對同一指標(biāo)不同表達(dá)方式進(jìn)行合并，如將臨床療效、療效判定、療效評定、療效評估、臨床癥狀改善情況等統(tǒng)一歸為“臨床療效”。3）將理化檢查指標(biāo)進(jìn)行歸類整理，如將血清S100β、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、血清高遷移率族蛋白（HMGB1）、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等統(tǒng)一歸為“血清標(biāo)志物”。將血清白細(xì)胞介素（IL）-6、血清IL-1β、血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）統(tǒng)一歸為“炎癥因子”。

按照上述的規(guī)范方法，將95個(gè)指標(biāo)規(guī)范為21個(gè)指標(biāo)。根據(jù)指標(biāo)的功能屬性，參照COMET手冊，按照癥狀體征、中醫(yī)證候、理化檢查、生活質(zhì)量、安全性指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評估7個(gè)指標(biāo)域進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)[15]，詳見OSID。具體指標(biāo)歸類情況見圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)域及指標(biāo)歸類Fig.3 Classification of clinical evaluation outcomes for randomized controlled trials of childhood epilepsy treating by traditional Chinese medicine

3 討論

57個(gè)中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)共報(bào)告了95個(gè)評價(jià)指標(biāo)。通過對指標(biāo)進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)其存在指標(biāo)名稱不規(guī)范、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)報(bào)告不全及數(shù)量不當(dāng)、安全性指標(biāo)選用不規(guī)范、忽視安全性指標(biāo)、忽視經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)和遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)等問題。

3.1 指標(biāo)名稱不規(guī)范 中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)指標(biāo)選用存在不規(guī)范現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1）同一指標(biāo)名稱使用隨意，如癲癇發(fā)作情況有癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作頻率等多個(gè)表達(dá)。2）將連續(xù)變量的指標(biāo)變換為分類變量的指標(biāo)形式，如腦電圖異常波形次數(shù)變換為腦電圖改善率。3）指標(biāo)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，如臨床療效包括《中藥新藥指導(dǎo)原則》《小兒癲癇診療方案》等不同的判定標(biāo)準(zhǔn)。4）指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)報(bào)告不全，如僅12個(gè)研究報(bào)告了指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)，對于癲癇而言，意識障礙量表、智力量表和腦電圖等指標(biāo)在不同的時(shí)間點(diǎn)測量可能結(jié)果會有很大的差別，因此需要報(bào)告測量時(shí)點(diǎn)。5）同一指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)差異大，如超氧化物歧化酶（SOD）指標(biāo)，測量的最短時(shí)間為15 d，最長為360 d。相同指標(biāo)的測量時(shí)間不一致，代表的臨床意義可能不同。以上指標(biāo)選用不規(guī)范現(xiàn)象將影響研究結(jié)果的二次利用，不利于臨床研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床決策證據(jù)，將在一定程度上造成研究浪費(fèi)[16]。

3.2 主要指標(biāo)和次要指標(biāo)選用不恰當(dāng) 主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的選擇需要根據(jù)研究目的以及研究類型而定，主要指標(biāo)需要具備公認(rèn)度、客觀性和易測量等特點(diǎn)。主要指標(biāo)應(yīng)與試驗(yàn)的主要目的相關(guān)，確切反映藥物有效性或安全性，研究方案制定階段即需要確定主要指標(biāo)的名稱、數(shù)量及測量方法[17]。通常一個(gè)臨床試驗(yàn)主要指標(biāo)只有1個(gè)，且用于估計(jì)試驗(yàn)樣本量，如同時(shí)評價(jià)多個(gè)主要指標(biāo)，需要考慮控制Ⅰ類錯(cuò)誤的方法[17]。

次要指標(biāo)用于回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的問題，一個(gè)臨床試驗(yàn)中通常有多個(gè)次要指標(biāo)。次要指標(biāo)本身不足以為療效評價(jià)提供可以信服的直接證據(jù)，尤其在主要指標(biāo)未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，應(yīng)該對次要指標(biāo)進(jìn)行分析，但其分析結(jié)果多被認(rèn)為是支持性的或探索性的結(jié)果[18]。而在探索性臨床試驗(yàn)中，主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的結(jié)果均可為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供線索。若研究開始后或統(tǒng)計(jì)分析階段再改變指標(biāo)的定義或測量標(biāo)準(zhǔn)將降低結(jié)果的可信度。

3.3 中醫(yī)指標(biāo)選用較少 中醫(yī)立足的根本在療效，中醫(yī)藥臨床研究應(yīng)注重中醫(yī)藥治療優(yōu)勢和特點(diǎn)的評價(jià)，在中西醫(yī)聯(lián)合用藥的研究中需要突出中醫(yī)藥干預(yù)措施的主要性和代表性，因此需要選擇合適的中醫(yī)藥特色指標(biāo)[19]。本研究納入的中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)中中醫(yī)藥相關(guān)指標(biāo)僅有中醫(yī)癥狀積分和中醫(yī)證候積分，45個(gè)研究（78.95%）未報(bào)告中醫(yī)證型及中醫(yī)診斷依據(jù)，缺乏對中醫(yī)藥指標(biāo)選用的重視。

中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)選用中醫(yī)藥相關(guān)指標(biāo)較少可能與當(dāng)前缺乏公認(rèn)的中醫(yī)藥特色指標(biāo)相關(guān)，也可能與研究者為了使研究結(jié)果得到更廣泛的認(rèn)可，主動選擇西醫(yī)指標(biāo)有關(guān)。因此需要加強(qiáng)中醫(yī)藥指標(biāo)的研制和能反應(yīng)中醫(yī)藥特色療效的西醫(yī)指標(biāo)的發(fā)掘。

3.4 安全性指標(biāo)選用不規(guī)范 有效性和安全性是干預(yù)措施在臨床應(yīng)用需要考慮的兩個(gè)最重要的因素，而藥品的不良反應(yīng)是其固有屬性，更應(yīng)密切關(guān)注藥品安全性問題。研究顯示，藥物不良反應(yīng)是歐盟導(dǎo)致住院死亡的第5大原因[20]，與不良反應(yīng)相關(guān)的住院患者占總體住院患者數(shù)的6.5%[21]。

安全性評價(jià)方面除需報(bào)告不良事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率和不良事件的發(fā)生過程等，還應(yīng)根據(jù)干預(yù)措施的具體情況選用恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)指標(biāo)。如抗癲癇藥物丙戊酸鈉對年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童有發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)性[22]，肝功能即是重要的安全性評價(jià)指標(biāo)；卡馬西平可能導(dǎo)致心動過緩、心律失常等不良反應(yīng)[23]，心電圖則是這類藥物臨床研究選用的重要安全性評價(jià)指標(biāo)。本研究中45.61%的隨機(jī)對照試驗(yàn)未報(bào)告安全性評價(jià)指標(biāo)，安全性指標(biāo)選用的規(guī)范性需進(jìn)一步提高。

3.5 忽視經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)和遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo) 兒童癲癇的緩解率、病死率是患兒、家長和醫(yī)生最關(guān)心的問題，其次智力、學(xué)習(xí)、社交和認(rèn)知功能也是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。通過分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療兒童癲癇隨機(jī)對照試驗(yàn)采用的指標(biāo)以中間指標(biāo)為主，如發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間、炎癥因子等，遠(yuǎn)期指標(biāo)如痊愈、認(rèn)知能力和智力量表等選用較少。由此可以看出指標(biāo)選擇未充分考慮臨床決策的需要，對于兒童神經(jīng)系統(tǒng)類疾病，尤其是癲癇可能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后類指標(biāo)將使研究的臨床價(jià)值大打折扣。

此外，發(fā)表于國際高水平期刊的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)常從有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等方面評價(jià)藥物的療效，直接指導(dǎo)臨床用藥。如抗癲癇藥物的兩項(xiàng)重要研究SANAD I研究[24]和SANAD II研究[25]從有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性方面對傳統(tǒng)抗癲癇藥和新型抗癲癇藥進(jìn)行比較，最終推薦拉莫三嗪作為部分癲癇發(fā)作的一線用藥。研究使用質(zhì)量調(diào)整生命年（QLAY）和增量成本-效果比（ICER）相對量化地評價(jià)藥物治療效果和成本效益[25]，而中醫(yī)藥治療兒童癲癇的隨機(jī)對照試驗(yàn)中忽視了對這類評價(jià)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)的使用。