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    既往胸部放療對(duì)信迪利單抗聯(lián)合多西他賽治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌病人預(yù)后的影響分析

    2022-08-31 02:04:26鄭紀(jì)紅韓強(qiáng)馮金月宋代穎郭英劉伊輝
    安徽醫(yī)藥 2022年9期
    關(guān)鍵詞:信迪利免疫治療基因突變

    鄭紀(jì)紅,韓強(qiáng),馮金月,宋代穎,郭英,劉伊輝

    目前肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,嚴(yán)重威脅著人類的身體健康,其中85%以上的肺癌由非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)組成[1]。因肺癌病人咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等早期癥狀不明顯,超過50%的肺癌病人確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段[2]。NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不明確,但通常認(rèn)為它與機(jī)體免疫系統(tǒng)互相作用與影響,并形成免疫抑制性微環(huán)境,因此抗腫瘤治療更迫切地需求針對(duì)腫瘤微環(huán)境的藥物[3]。近年來,隨著人們對(duì)免疫治療的研究不斷深入,程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制劑在晚期NSCLC 治療中廣泛應(yīng)用,但免疫抑制劑單藥治療的客觀緩解率不足20%,因此尋求提高免疫治療應(yīng)答率的治療方案成為研究重點(diǎn)[4]?,F(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明放化療聯(lián)合免疫治療均顯著改善NSCLC 病人腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性,通過下調(diào)免疫抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量和恢復(fù)T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力來增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng),是晚期NSCLC 治療中較為有效的新策略[5-6]。信迪利單抗是一種抗PD-1 抗體,于2018 年經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市,這表明晚期NSCLC 的治療進(jìn)入中國自主創(chuàng)新的免疫時(shí)代。多西他賽為晚期NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案之一,其單藥應(yīng)用療效差且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[7],一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)(NCT02574598 研究)證明多西他賽聯(lián)合免疫治療晚期NSCLC 可顯著延長病人的生存期,且具有良好的安全性[8]。本研究回顧性分析信迪利單抗與多西他賽聯(lián)合治療Ⅳ期NSCLC 的有效性及安全性,為今后Ⅳ期NSCLC 病人二線治療方案的選擇提供更充分的理論依據(jù)。放療可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié),是免疫治療的啟動(dòng)者,但目前關(guān)于既往放療對(duì)免疫治療的影響分析較少,本文通過分析既往胸部放療對(duì)接受該聯(lián)合方案治療的Ⅳ期NSCLC 病人預(yù)后的影響,討論既往胸部放療在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療病人預(yù)后中的臨床價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料回顧性分析2019 年2 月至2020 年1 月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的Ⅳ期難治性無基因突變NSCLC病人73例,均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷(組織學(xué)標(biāo)本中PD-L1 表達(dá)情況不詳),并有CT、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)等影像學(xué)檢查明確轉(zhuǎn)移部位。納入標(biāo)準(zhǔn):①17 歲<年齡<80 歲;②一線抗腫瘤治療方案失敗,已接受信迪利單抗聯(lián)合多西他賽治療;③體力狀況東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分為0~3 分;④存在至少1 個(gè)可測(cè)量評(píng)估的病灶;⑤無表皮生長因子受體或間變淋巴瘤激酶等基因突變;⑥重要臟器功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤者;②有免疫功能缺陷者;③合并活動(dòng)性傳染性疾病者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,病人或其近親屬簽署知情同意書。本研究失訪病人3 例,最終共70 例病人納入研究,所有病人至少接受2 周期信迪利單抗聯(lián)合多西他賽治療,依據(jù)既往是否行胸部放療進(jìn)行分組。如果病人在接受信迪利單抗之前接受了胸部放療,則為放療組(28 例),既往胸部放療均應(yīng)用醫(yī)用電子直線加速器治療,每次1.8~2.0 Gy,放療劑量范圍為45~70 Gy,放療劑量中位數(shù)為60 Gy;主要危及器官受量分別為:脊髓劑量≤50 Gy,肺平均劑量≤20 Gy,雙肺V20≤30%,心臟V30<40%、V40<30%。如果病人在接受信迪利單抗之前未行胸部放療,則為無放療組(42例)。

    1.2 方法所有病人每周期治療前均完善血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、心電圖等檢查,如無明顯異常,給予信迪利單抗注射液(規(guī)格:每支10 g/L,批號(hào)S20180016,信達(dá)生物制藥生產(chǎn))200 毫克/次聯(lián)合多西他賽(規(guī)格:每支40 g/L,批號(hào)H200041129,齊魯制藥生產(chǎn))75 mg/m2治療,21 d 為1 個(gè)治療周期,每2個(gè)周期進(jìn)行1 次療效評(píng)價(jià),直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者無法耐受的不良反應(yīng)。治療中出現(xiàn)與多西他賽相關(guān)的3 級(jí)及以上的不良反應(yīng),下個(gè)周期減量20%。出現(xiàn)與信迪利單抗相關(guān)的3 級(jí)及以上的不良反應(yīng),暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至0~1 級(jí)或考慮永久停藥。

    1.3 觀察指標(biāo)及方法

    1.3.1 觀察終點(diǎn) 無進(jìn)展生存時(shí)間(progressionfree survival,PFS)表示病人自該聯(lián)合方案治療開始起至疾病進(jìn)展或疾病無進(jìn)展末次隨訪的時(shí)間,隨訪截止日期為2021年4月。

    1.3.2 療效評(píng)價(jià) 所有病人每2個(gè)周期進(jìn)行1次CT或MRI 檢查,按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版,療效分為:完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展??傆行识x為(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)定義為(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

    1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)采用美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)v4.0,主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝臟毒性、乏力等。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計(jì)。用χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較;應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn),并繪制生存曲線,應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響病人預(yù)后的因素,并計(jì)算各自的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料比較兩組病人的年齡、性別等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組具有可比性,見表1。

    2.2 療效比較放療組總有效率、DCR 分別為46.43%、75.00%,無放療組的總有效率、DCR 分別為40.48%、71.43%,但兩組總有效率、DCR 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。截至隨訪時(shí)間,仍有2 例病人繼續(xù)接受聯(lián)合方案治療。放療組和無放療組病人中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)分別為7.9個(gè)月[95%CI:(7.1,8.7)]和6.5 個(gè)月[95%CI:(5.4,7.6)],log-rank P=0.004,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;將放療組的病人按放療結(jié)束至開始信迪利單抗治療的時(shí)間進(jìn)行分層分析,分為時(shí)間間隔≤6 個(gè)月(12 例)和>6 個(gè)月(16 例),兩者的mPFS 分別為8.6 個(gè)月[95%CI:(7.4,9.8)]和7.5 個(gè)月[95%CI:(6.7,8.3)],log-rank P=0.297,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.3 生存分析單因素分析中,與年齡、性別、病理類型、吸煙史等因素相比,既往胸部放療[HR=0.490,95%CI:(0.296,0.810);P=0.005]是改善PFS預(yù)后的保護(hù)性因素,ECOG 評(píng)分不佳[HR=2.491,95%CI:(1.482,4.187);P=0.001]、腦 轉(zhuǎn) 移[HR=1.795,95%CI:(1.026,3.138);P=0.040]是影響PFS預(yù)后的危險(xiǎn)性因素(表3),并繪制生存曲線(圖1~3)。依據(jù)單因素分析結(jié)果,將P<0.05 的因素(既往胸部放療、ECOG 評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移)納入多因素回歸分析,結(jié) 果 示 既 往 胸 部 放 療[HR=0.524,95%CI:(0.371,0.868);P=0.012]是改善PFS 的獨(dú)立保護(hù)性因素,ECOG 評(píng)分不佳[HR=2.830,95%CI:(1.649,4.858);P<0.001]、腦 轉(zhuǎn) 移[HR=1.941,95%CI:(1.085,3.473);P=0.025]是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。

    表3 與Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌70例PFS相關(guān)的單因素分析

    2.4 不良反應(yīng)分析兩組各種不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率分別為53.57%和54.76%,P=0.922,3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.14%和9.52%,P=0.544,詳見表4。上述不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)或消失,總體安全性好。

    表1 兩組Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌病人一般資料比較/例

    表2 兩組Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌病人臨床療效比較

    表4 兩組Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌病人不良反應(yīng)比較/例

    圖1 既往胸部放療對(duì)Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的影響分析

    圖2 不同東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分對(duì)Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的影響分析

    圖3 腦轉(zhuǎn)移對(duì)Ⅳ期無基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的影響分析

    3 討論

    NSCLC 早期具有隱匿性的特點(diǎn),臨床分期多是晚期,提示預(yù)后相對(duì)不佳。在晚期NSCLC 中,高耐藥性的發(fā)生導(dǎo)致了放化療、靶向等傳統(tǒng)治療的失敗,免疫治療成為臨床治療中的重要一部分[9]。PD-1是一種下調(diào)效應(yīng)T 細(xì)胞的抑制性檢查點(diǎn),腫瘤細(xì)胞可通過激活免疫檢查點(diǎn)發(fā)生免疫逃逸[10]。信迪利單抗通過與機(jī)體免疫細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合,抑制PD-1 與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 之間的相互作用,進(jìn)而阻斷了T 細(xì)胞抗腫瘤活性的抑制作用,使T 細(xì)胞重新激活并殺傷癌細(xì)胞[11]。一項(xiàng)臨床前研究表明,信迪利單抗相對(duì)于其他抗PD-1藥物,表現(xiàn)出對(duì)PD-1受體更高的親和力和更強(qiáng)的抗腫瘤作用,且解離速度非常慢,這一特性決定了它對(duì)PD-1通路具有持久的阻斷作用[12]。盡管抗PD-1 免疫治療的效果多與病人PD-L1 表達(dá)水平有關(guān),但有研究提示無論其表達(dá)情況如何,聯(lián)合治療可能是提高療效、減少不良反應(yīng)的有效措施[13]。

    本研究結(jié)果示,兩組病人的總有效率分別為46.43%、40.48%,DCR 分別為75.00%、71.43%,mPFS分別為7.9、6.5 個(gè)月,與NCT02574598 研究[8]結(jié)果相似,提示免疫與化療聯(lián)合治療的病人生存獲益明顯。本研究中兩組病人總有效率、DCR 比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明既往胸部放療無法預(yù)測(cè)接受ICIs 治療的晚期NSCLC 病人的療效。本研究提示放療組病人有更好的PFS 獲益(P=0.004)。這與Ratnayake 等[14]的回顧性研究結(jié)果一致,該研究發(fā)現(xiàn)給予納武利尤單抗二線治療的轉(zhuǎn)移性非細(xì)胞肺癌病人中,既往或同期接受胸部放療者PFS 獲益明顯(P=0.020)。本研究單因素及多因素分析結(jié)果均表明既往胸部放療是改善病人PFS 預(yù)后的保護(hù)性因素。其可能存在的機(jī)制為:放療誘導(dǎo)腫瘤釋放特異抗原,將其轉(zhuǎn)化為原位疫苗,放療也可調(diào)節(jié)腫瘤新抗原的表達(dá),進(jìn)而激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng),并維持機(jī)體免疫記憶,對(duì)腫瘤做出長期免疫應(yīng)答,抗PD-1 治療可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤活性[15]。這種免疫記憶可能是既往放療對(duì)病人生存期影響的機(jī)制之一,但具體的機(jī)制仍需研究證實(shí)[16]。本研究將放療組的病人按放療結(jié)束至開始ICIs治療的時(shí)間進(jìn)行分層分析,結(jié)果示病人的PFS 預(yù)后與該時(shí)間無明顯關(guān)系。PACIFIC 研究表明放化療與ICIs 續(xù)貫應(yīng)用時(shí),ICIs 應(yīng)用時(shí)間越早,獲益越明顯[17]。因此本研究可能尚有不足,結(jié)論可能隨著樣本量增大而改變。

    本研究還表明腦轉(zhuǎn)移、ECOG 評(píng)分不佳是病人預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。腦為NSCLC 常見的轉(zhuǎn)移器官之一,晚期階段的NSCLC 病人腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[18]。由于肺癌可誘導(dǎo)全身免疫抑制這一特點(diǎn),推測(cè)腦轉(zhuǎn)移可能在被發(fā)現(xiàn)之前的很長一段時(shí)間就已經(jīng)發(fā)生[19]。然而,迄今為止的多數(shù)研究都集中在轉(zhuǎn)移性腫瘤治療的階段。免疫治療雖在晚期NSCLC 治療中獲得良好的效果,但在早期疾病中的作用仍不清楚,仍須進(jìn)一步探究。本研究中兩組病人的不良反應(yīng)多為1~2級(jí),少數(shù)病人發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng),表明病人對(duì)信迪利單抗、多西他賽的副作用尚可耐受。雖然有研究顯示既往有胸部放療的NSCLC 病人在接受帕博利珠單抗治療后肺毒性發(fā)生率更高[17],但本研究中兩組病人所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率、3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示既往胸部放療與不良反應(yīng)增加無關(guān)。

    綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合多西他賽二線以上治療Ⅳ期無基因突變NSCLC 有良好的療效和安全性;既往胸部放療有助于接受ICIs 治療的Ⅳ期NSCLC 病人預(yù)后的判斷,具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。本研究也存在一定局限:樣本量偏少。

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