聚桂醇、博來霉素聯(lián)合曲安奈德治療嬰幼兒脈管畸形的療效和安全性分析

張小鵬，白海亞，姚東剛，劉偉東

（甘肅省婦幼保健院/甘肅中心醫(yī)院燒傷整形外科，甘肅 蘭州 730050）

脈管畸形（vascular malformation）是指人體血管或淋巴管存在的先天性結(jié)構(gòu)畸形。其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但大部分病變?cè)诔錾鷷r(shí)就已存在，隨年齡增長(zhǎng)而緩慢生長(zhǎng)。雖然脈管畸形多為良性，但仍有部分存在繼發(fā)感染、疼痛等不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致相關(guān)部位功能異常。目前，該病的治療方法包括藥物口服、硬化治療、外科切除及激光治療等，但均存在一定的優(yōu)勢(shì)與不足?？诜盟庪m然簡(jiǎn)便易操作，但易導(dǎo)致全身性的不良反應(yīng)，影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育；單用硬化劑注射療效欠佳；外科切除損傷較大，且操作繁瑣，術(shù)后并發(fā)癥較多，嬰幼兒適用性較差；激光治療對(duì)黏膜損傷較小，但僅適用于面積較小的黏膜或淺表病變患兒。因此，探討安全而有效的聯(lián)合治療方案具有重要意義。聚桂醇局部硬化治療脈管畸形已獲專家共識(shí)推薦；博來霉素是一種抑制DNA合成的化療藥物，常與聚桂醇聯(lián)合應(yīng)用治療脈管畸形患兒。本研究在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用具有抗炎作用的曲安奈德進(jìn)行腔內(nèi)注射，探討該聯(lián)合用藥方案對(duì)嬰幼兒脈管畸形的療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2021年6月甘肅省婦幼保健院收治的86例脈管畸形患兒為研究對(duì)象。86例患兒中男46例，女40例；年齡1～36個(gè)月，平均年齡（9.53±2.58）個(gè)月；體重3.25～12.95 kg，平均體重（7.86±2.20）kg；病變部位：?jiǎn)渭冾^頸部38例，單純軀干部或四肢39例，混合部位9例；病變類型：動(dòng)靜脈畸形26例，淋巴管畸形60例。所有患兒家屬均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病史詢問、體征與核磁共振檢查確診為脈管畸形；②既往未接受過任何針對(duì)脈管畸形的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前1個(gè)月內(nèi)有發(fā)熱、呼吸道感染、腹瀉或尿路感染等癥狀；②合并其它類型的皮膚疾病；③合并其它先天畸形。

1.3 方法 所有患兒入院后進(jìn)行相應(yīng)檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖等。術(shù)前根據(jù)患兒病變類型、年齡和病灶大小按照Tessari法配制聚桂醇泡沫硬化劑（陜西天宇制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080445，規(guī)格：10 ml∶100 mg），注射標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量為1 ml/cm。將10 mg注射用鹽酸博來霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055883，規(guī)格：10 mg×10支）與10 mg曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021604，規(guī)格：1 ml∶40 mg）溶于2.5 ml生理鹽水中稀釋，配置成混合溶液備用。全麻起效后沿動(dòng)靜脈畸形患兒病灶邊緣以5號(hào)頭皮針與表面皮膚呈15°緩慢插入，見回面后緩慢注入配置好的混合溶液；對(duì)淋巴管畸形患兒需先用空的注射器緩慢刺入病灶抽出囊液，再注入配置好的混合溶液。完成給藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒體溫、局部組織腫脹情況和顏色變化，如患兒出現(xiàn)發(fā)熱，則應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理，如患兒一般情況良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)即可出院，4周后來院復(fù)診，觀察病灶變化，依據(jù)檢查結(jié)果按照首次治療的方案進(jìn)行治療，每4周注射1次，共治療4～5個(gè)/次。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察總體治療效果、疼痛程度及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1 總體治療效果 根據(jù)國(guó)際通用4級(jí)分類法評(píng)價(jià)，直徑變化=（治療前直徑-治療后直徑）/治療前直徑×100%。判定標(biāo)準(zhǔn)：病灶與治療前相比直徑變化≤25%為Ⅰ級(jí)；病灶直徑變化25%～50%為Ⅱ級(jí)；病灶直徑變化50%～75%為Ⅲ級(jí)；病灶直徑變化＞75%為Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)為無效，Ⅱ級(jí)為有效，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)為顯效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 疼痛程度 于治療前及治療2、4個(gè)療程后采用疼痛行為量表（FLACC）評(píng)估患兒疼痛程度，該量表包括面部表情、腳步活動(dòng)、體位、哭鬧和可安慰度5個(gè)維度，各維度分值0～2分，計(jì)算總分：0分為放松、舒服；1～3分為輕度不適；4～6分為中度疼痛；7～10分為嚴(yán)重疼痛或不適。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察治療期間患兒用藥區(qū)域是否出現(xiàn)異常，如皮疹、皮溫過高等，同時(shí)記錄患兒是否出現(xiàn)全身性反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等；此外，各療程結(jié)束時(shí)采集患兒清晨空腹時(shí)靜脈血檢查血常規(guī)、血生化、凝血指標(biāo)等，并檢查患兒十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，以觀察骨髓抑制情況、肝腎功能損傷情況、凝血功能及患兒是否存在心肌炎、心律失常等心臟疾病。

2 結(jié)果

2.1 治療后總體治療效果 動(dòng)靜脈畸形和淋巴管畸形患兒治療后顯效率均高于50.00%，86例患兒總有效率為77.91%，見表1。

表1 治療后總體治療效果[n（%）]

2.2 治療期間疼痛程度評(píng)分 動(dòng)靜脈畸形和淋巴管畸形患兒FLACC評(píng)分均隨療程的進(jìn)行而逐漸降低，各時(shí)間點(diǎn)FLACC評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 所有患兒FLACC評(píng)分的變化[m（p25，p75）]

2.3 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間86例患兒均未發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能損傷、凝血功能異常及心電圖異常；共22.09%的患兒給藥區(qū)域發(fā)生皮疹、皮溫過高、發(fā)熱或胃腸道反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均較輕微，予以冷敷、退熱等對(duì)癥處理后短期內(nèi)消退，未影響療程進(jìn)行，見表3。

表3 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

脈管畸形可發(fā)生于身體的任何部位，以頭頸部的發(fā)病率最高，約達(dá)到60%以上。脈管畸形主要包括微靜脈和靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、淋巴管畸形和混合畸形等，該畸形一旦形成無法自行消退，且隨年齡增長(zhǎng)逐漸增大，如在身體暴露部位生長(zhǎng)則可能影響美觀；另外頭頸部血管、神經(jīng)和肌肉的分布精細(xì)而復(fù)雜，除影響美觀度外，還需可能影響各組織器官功能的完整性。雖然手術(shù)療法是徹底治愈該病的主要手段，但操作復(fù)雜，患兒較為痛苦，且術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，接受程度較低；激光治療對(duì)儀器的要求較高，且并發(fā)癥多，療效不佳；故探尋一種療效佳、并發(fā)癥可耐受的治療方法具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，動(dòng)靜脈畸形和淋巴管畸形患兒治療后顯效率均高于50.00%，86例患兒總有效率為77.91%；動(dòng)靜脈畸形和淋巴管畸形患兒FLACC評(píng)分均隨療程的進(jìn)行而逐漸降低，各時(shí)間點(diǎn)FLACC評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明聚桂醇、博來霉素聯(lián)合曲安奈德聯(lián)合治療可有效縮小脈管畸形患兒的病灶范圍，改善疼痛程度。分析認(rèn)為，聚桂醇進(jìn)入血管后直接與血管壁接觸，破壞血管內(nèi)膜，使血管和周圍組織形成無菌性炎癥，機(jī)體通過應(yīng)激反應(yīng)吸收炎癥，從而達(dá)到組織纖維化的目的，形成纖維條索并閉塞血管，該制劑的藥物用量較小，對(duì)患兒生理功能的影響較輕，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于血管瘤和脈管畸形的治療。博來霉素為血管生成抑制劑，可通過結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞的DNA阻斷其代謝過程，形成血栓，閉塞血管或引發(fā)血管內(nèi)病灶的纖維化，從而使病灶體積逐步縮??；該藥還可直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，加速病灶消退；此外，該藥可通過下調(diào)人體內(nèi)部分生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），從而抑制病灶血管的異常增生，達(dá)到治療目的。曲安奈德為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎作用，可有效改善相關(guān)癥狀。部分脈管畸形患兒的常見癥狀是疼痛，主要原因在于病灶組織充血以及臨近組織的牽拉，血液淤積、血栓或微血栓的形成亦是導(dǎo)致疼痛的因素。三種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮聚桂醇的硬化作用、博來霉素的促進(jìn)細(xì)胞分解、縮小畸形病灶作用以及曲安奈德的抗炎作用，從多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)途徑協(xié)同作用，促進(jìn)畸形病灶的縮小，以達(dá)到治療目的。

本研究結(jié)果顯示，1.16%的患兒發(fā)生區(qū)域局部皮疹，11.63%的患兒出現(xiàn)皮溫過高，4.65%的患兒出現(xiàn)發(fā)熱，此類不良反應(yīng)主要由聚桂醇泡沫硬化劑或博來霉素局部注射所致，與其特殊的作用機(jī)制有關(guān)，硬化劑注射后直接與血管壁接觸導(dǎo)致炎癥反應(yīng)形成，而人體的應(yīng)激反應(yīng)可引發(fā)局部皮膚出現(xiàn)不適癥狀，如皮疹、皮溫過高等，或?qū)е逻^敏反應(yīng)及發(fā)熱，但這些不良反應(yīng)通常為一過性，停止給藥或給予對(duì)癥治療即可消退；另外，本研究結(jié)果顯示4.65%的患兒出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，考慮可能與硬化劑多次注射有關(guān)。硬化劑單次注射的療效無法達(dá)到滿意水平，通常需要多次注射，但是嬰幼兒各組織器官發(fā)育尚未完全成熟，多次注射可能刺激胃腸道，導(dǎo)致功能紊亂，從而出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀，但本研究中患兒的癥狀均較輕微，給予對(duì)癥處理后可自行恢復(fù)，不會(huì)影響療程進(jìn)行。本研究治療期間86例患兒均未發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能損傷、凝血功能異常及心電圖異常，分析認(rèn)為該聯(lián)合方案可減少各藥物的使用劑量，降低高劑量藥物單用所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而無嚴(yán)重、不可耐受不良反應(yīng)發(fā)生。由于本研究納入樣本量較小且觀察時(shí)間較短，研究存在一定的局限性，今后可開展樣本量更大的研究進(jìn)一步觀察該聯(lián)合治療方案的遠(yuǎn)期治療效果和安全性。

綜上所述，聚桂醇、博來霉素聯(lián)合曲安奈德可有效縮小病灶、減輕疼痛，且不良反應(yīng)患兒可耐受，是一種安全有效的治療方案。