補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合丁苯酞治療阿爾茨海默病的效果分析

遲東德，衣文飛

（1.青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東青島 266200；2.青島市即墨區(qū)環(huán)秀醫(yī)院內(nèi)科，山東青島 266200）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多發(fā)于老年人，具有起病隱匿、病程長、病情呈進(jìn)行性進(jìn)展等特點。近年來，伴隨平均壽命的不斷延長，我國老齡化現(xiàn)象明顯，AD發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢，嚴(yán)重影響患者的日常生活，并給其家庭及社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。因此，積極探索有效的治療方案十分重要。目前，對于AD西醫(yī)多采取藥物治療，其中丁苯酞較為常用，可取得改善認(rèn)知功能、增強(qiáng)記憶力的效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD主要病機(jī)在于腎精虛衰、脾胃虛弱，補(bǔ)腎健脾方可發(fā)揮壯陽溫腎、安神健脾的作用，故當(dāng)選此方[1]。本研究選取94例AD患者，予以補(bǔ)腎健脾方、丁苯酞聯(lián)合治療，觀察臨床效果，具體報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年6月青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院接收的94例AD患者，采用隨機(jī)抽簽法均分成聯(lián)合組與單藥組兩組，各47例。單藥組患者中男性27例，女性20例；年齡65～78歲，平均年齡（70.57±2.68）歲；病程2～8年，平均病程（4.47±1.13）年。聯(lián)合組患者中男性30例，女性17例；年齡66～80歲，平均年齡（71.38±2.39）歲；病程3～9年，平均病程（4.70±0.81）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者家屬知悉、同意參與本研究并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《阿爾茨海默病的中醫(yī)診療共識》[2]中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差；②合并其他類型癡呆；③伴有視聽障礙、意識障礙、全身感染、肝腎功能受損、腦血管疾??；④接受過腦部手術(shù)；⑤近期接受過其他治療；⑥有藥物過敏史。

1.2 用藥方法 單藥組患者口服丁苯酞（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g），2粒/次，3次/d，4周為1個療程，治療6個療程，共24周。聯(lián)合組予以補(bǔ)腎健脾方＋丁苯酞治療，丁苯酞用法同單藥組，補(bǔ)腎健脾方組方如下：黃精15 g，紅參5 g，刺五加30 g，淫羊藿15 g，茯苓30 g。以800 mL水浸泡＞3 h后，大火煮開，再使用小火煮約30 min，熬出200 mL藥液，再加入500 mL熱水，大火煮開，再使用小火煮約20 min，熬出200 mL藥液，2次藥液兌在一起，分早晚2次喝完，飯后2 h服用，治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效。以簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估兩組患者治療24周后的療效，MMSE評分升高＞20%、10%～20%、＜10%分別為顯效、有效、無效，總有效率=顯效率+有效率[3]。②腸道菌群微生態(tài)。留取患者新鮮糞便0.5 g，采用PCR法測定治療前和治療24周后腸道菌群量，包括假單胞菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌。③腦干誘發(fā)電位。比較兩組患者治療前和治療24周后腦干誘發(fā)電位，包括潛伏期（波Ⅲ、波Ⅴ）、波幅（波Ⅲ、波Ⅴ），儀器選用誘發(fā)電位監(jiān)測儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：BN-JCY-100），強(qiáng)度設(shè)置為80 dB，頻率設(shè)置為5～20 Hz，囑咐患者取臥位，在頭頂部皮下刺入電極針，在耳后乳突皮下刺入?yún)⒖茧姌O，在手腕處放置接地電極，短聲刺激，在波形穩(wěn)定后測定波Ⅲ、波Ⅴ潛伏期與波幅，每個耳朵檢測3次，取平均值。④血清氧化應(yīng)激指標(biāo)。于治療前和治療24周后各抽取患者5 mL空腹肘靜脈血，離心（3 000 r/min，10 min）分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，包括丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對比 聯(lián)合組患者治療總有效率較單藥組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比 [例（%）]

2.2 兩組患者腸道菌群微生態(tài)對比 兩組患者治療前假單胞菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療24周后的假單胞菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌數(shù)量均改善，且聯(lián)合組改善程度高于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腸道菌群微生態(tài)對比（ CFU， ）

表2 兩組患者腸道菌群微生態(tài)對比（ CFU， ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

假單胞菌 雙歧桿菌 乳酸桿菌 梭狀芽孢桿菌治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后聯(lián)合組 47 10.22±1.03 6.29±0.81* 6.06±0.96 10.24±1.14* 6.02±1.05 9.64±1.37* 11.34±1.27 6.17±0.95*單藥組 47 9.91±0.92 8.77±0.89* 6.34±1.15 7.22±1.07* 6.38±1.20 7.19±1.25* 10.89±1.11 9.28±1.24*t值 1.539 14.128 1.281 13.242 1.548 9.057 1.829 13.649 P值 0.127 ＜0.001 0.203 ＜0.001 0.125 ＜0.001 0.071 ＜0.001組別 例數(shù)

2.3 兩組患者腦干誘發(fā)電位對比 兩組患者治療前波幅波Ⅲ、波Ⅴ，潛伏期波Ⅲ、波Ⅴ對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療24周后波幅波Ⅲ、波Ⅴ升高，聯(lián)合組高于單藥組，潛伏期波Ⅲ、波V下降，聯(lián)合組低于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腦干誘發(fā)電位對比（ ）

表3 兩組患者腦干誘發(fā)電位對比（ ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

波幅波Ⅲ（μV） 波幅波Ⅴ（μV） 潛伏期波Ⅲ（ms） 潛伏期波Ⅴ（ms）治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后聯(lián)合組 47 3.02±1.01 7.08±2.19* 2.05±0.87 5.72±1.34* 8.01±1.37 4.05±1.13* 6.88±1.73 3.91±1.06*單藥組 47 3.38±1.16 5.22±1.59* 2.33±0.98 4.18±1.15* 7.82±1.22 5.66±1.35* 6.50±1.51 5.44±1.23*t值 1.605 4.712 1.465 5.979 0.710 6.270 1.134 6.460 P值 0.112 ＜ 0.001 0.146 ＜ 0.001 0.479 ＜ 0.001 0.260 ＜0.001組別 例數(shù)

2.4 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)對比 治療前兩組血清MDA、GSH-Px、SOD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療24周后兩組患者的血清GSH-Px、SOD水平升高，聯(lián)合組較單藥組高，兩組血清MDA水平下降，聯(lián)合組較單藥組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)對比（ ）

表4 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)對比（ ）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。MDA：丙二醛；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶；SOD：超氧化物歧化酶。

MDA（μmol/L） GSH-Px（U） SOD（U/mL）組別 例數(shù)治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后聯(lián)合組 47 9.11±2.37 3.08±1.12a 80.44±9.67 136.23±12.80a 59.36±4.17 86.27±6.18a單藥組 47 8.45±2.02 4.71±1.40a 83.62±10.79 105.05±11.61a 60.69±4.65 69.26±5.20a t值 1.453 6.233 1.505 12.370 1.460 14.438 P值 0.150 ＜0.001 0.136 ＜0.001 0.148 ＜0.001

3 討論

AD發(fā)病原因復(fù)雜，可能與免疫系統(tǒng)疾病、頭部外傷、癲癇、家族遺傳等眾多因素有關(guān)。由于AD病因具有不確定性，臨床治療缺乏特效藥物，需積極探尋有效治療方案。丁苯酞是一種抗腦部缺血類藥物，能抗血小板聚集，抑制自由基形成，保護(hù)血腦屏障，還能促進(jìn)血管新生，促進(jìn)腦部能量代謝，增加血液流動量，抑制腦細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)功能損傷[4]。

AD在中醫(yī)學(xué)中屬“癡呆”“健忘”“郁證”等范疇，病位在腦，且與脾、腎具有密切關(guān)系，脾乃氣血生化之源，脾虛則氣血不足，腦髓失養(yǎng)，腎為生氣之源，有貯藏精氣之用，腎精盛衰可對腦髓盈虧產(chǎn)生直接影響。因此，臨床治療AD多注重健脾益氣、補(bǔ)腎填精。本研究中所用補(bǔ)腎健脾方由黃精、紅參、刺五加、淫羊藿、茯苓等5味中藥組成，黃精為佐藥，可補(bǔ)陰、補(bǔ)血，刺五加、淫羊藿、茯苓為臣藥，發(fā)揮溫腎壯陽、安神健脾的作用，紅參為君藥，可益肺補(bǔ)脾、大補(bǔ)元氣。諸藥合用，共奏壯陽溫腎、安神健脾之功效?，F(xiàn)代藥理表明，黃精具有改善記憶力、增強(qiáng)免疫力、抗菌等作用，茯苓能促使纖維蛋白原溶解，下調(diào)血液黏稠度，擴(kuò)張血管，優(yōu)化微循環(huán)，還能抑制炎性細(xì)胞因子分泌，減輕炎癥反應(yīng)[5]。鄭冬冬等[4]研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上給予AD患者補(bǔ)腎健脾方，能改善其認(rèn)知功能，增強(qiáng)日常生活能力。本研究在丁苯酞基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎健脾方，結(jié)果顯示，經(jīng)過治療，聯(lián)合組患者總有效率明顯高于單藥組（P＜0.05），提示補(bǔ)腎健脾方治療AD患者療效顯著，能顯著改善其認(rèn)知功能，與上述研究結(jié)果相符。

隨著對AD發(fā)生機(jī)制的研究深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)是其中一個潛在因素[6]。腸道菌群失調(diào)作用于腦-腸軸可引發(fā)腦部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而損傷腦部功能，影響正常認(rèn)知功能。腸道菌群包括致病菌、益生菌、中性菌，致病菌大范圍繁殖會使有害物質(zhì)大量產(chǎn)生，從而引發(fā)疾病，而益生菌在分解有害物質(zhì)、吸收營養(yǎng)物質(zhì)、防御疾病、維持身體健康中發(fā)揮了重要作用。本研究中，經(jīng)治療后聯(lián)合組患者乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于單藥組，假單胞菌、梭狀芽孢桿菌數(shù)量低于單藥組（P＜0.05），說明補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合丁苯酞治療AD，能改善腸道菌群微生態(tài)。脾具有抵抗外邪、運化水谷的作用，與腸道菌群調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)機(jī)體代謝的作用相似，脾失健運，反映腸道菌群微生態(tài)紊亂，本研究的補(bǔ)腎健脾方中刺五加、淫羊藿、茯苓、紅參均具有健脾功效，可恢復(fù)腸道菌群平衡[4]。

腦干誘發(fā)電位是檢查聽覺傳導(dǎo)通路是否異常的重要檢查手段，波幅下降、潛伏期延長提示傳導(dǎo)通路異常，存在傳導(dǎo)阻滯，間接提示腦干可能存在病變[6]。本研究數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者治療24周后波幅、潛伏期波Ⅲ、波V均優(yōu)于單藥組（P＜0.05），可見補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合丁苯酞能改善AD患者腦干誘發(fā)電位，減輕神經(jīng)損傷，可能與補(bǔ)腎健脾方保護(hù)腦功能、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、改善微循環(huán)等功效有關(guān)。

有研究顯示，氧化應(yīng)激在AD的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，相較于健康人群，AD患者體內(nèi)自由基含量高，可促進(jìn)細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損、神經(jīng)元凋亡[6]。SOD可清除自由基，減輕自由基帶來的細(xì)胞膜損傷；GSH-Px能使過氧化物轉(zhuǎn)變成羥基化合物，從而保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能；MDA是脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)物，其水平越高，反映脂質(zhì)過氧化水平越高?，F(xiàn)代藥理表明，補(bǔ)腎健脾方能提高抗氧化酶的活性，抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，而丁苯酞能清除自由基，對腦細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)發(fā)揮保護(hù)作用，二者聯(lián)合使用能更好地調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激指標(biāo)水平[7]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者治療24周后血清GSH-Px、SOD、MDA水平均明顯改善，且聯(lián)合組改善程度高于單藥組（P＜0.05），說明補(bǔ)腎健脾方能進(jìn)一步減輕AD患者的氧化應(yīng)激損傷。

綜上，補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合丁苯酞治療AD，能改善腸道菌群微生態(tài)，增加腦干誘發(fā)電位波幅，縮短潛伏期，減輕氧化應(yīng)激損傷，療效顯著。