膳食纖維干預炎癥性腸病研究進展

喬漢楨，劉佳琪 ，楊元森，朱玉龍，葛 豪，周 碩，劉學龍，甘利平，王金榮,

（1.河南工業(yè)大學生物工程學院，河南鄭州 450001；2.浙江大學動物科學學院，浙江杭州 310058）

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）是種病因尚不明確的腸道慢性炎癥病變[1]，患者常表現(xiàn)為持續(xù)性腹瀉、腹痛、帶血黏液膿便等胃腸道癥狀，嚴重者甚至會出現(xiàn)并發(fā)癥或發(fā)展為結腸癌[1-3]。近年來，隨著人們飲食結構逐漸西方化（即高糖、高脂、低纖維），IBD 在世界范圍內的發(fā)病率逐年上升，已成為全球性公共衛(wèi)生難題[2]。IBD 發(fā)病機制復雜，涉及多種因素，其中飲食是最重要的環(huán)境因素之一。國內外大量文獻表明，植物來源的膳食纖維（Dietary fiber，DF）具有多重營養(yǎng)及保健功能，在干預IBD 方面已表現(xiàn)出巨大的潛力。因此，本文就IBD 的致病因素和DFs 干預IBD 的作用機制進行綜述，為尋求IBD 治療新途徑和功能性DFs 的開發(fā)應用提供理論依據(jù)。

1 DFs 概述

DFs 是不能在小腸消化或吸收，但可部分或完全由后腸發(fā)酵，產生短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acid，SCFA）等代謝物的可食用植物性成分[4-5]。既往研究表明，DFs 在改善腸道菌群結構、強化腸道屏障功能、減輕腸道炎癥癥狀[1,6-7]等方面功效顯著，是緩解及治療腸道炎癥性疾病的理想活性物質。根據(jù)水溶性，DFs 可分為可溶性膳食纖維（Soluble dietary fiber，SDF）和不溶性膳食纖維（Insoluble dietary fiber，IDF）（圖1），二者特性不同，呈現(xiàn)的功能也不盡相同[5]?？茖W合理地開發(fā)功能性DFs 資源，不僅可以提高DFs 的經(jīng)濟附加值，還能為IBD 提供一種新的有效治療模式，避免藥物的毒副作用和殘留問題，具有安全、療效確切、不良反應少等諸多優(yōu)點。

圖1 膳食纖維的分類Fig.1 Classification of dietary faber

2 IBD 概述

IBD 以潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）為代表，二者在臨床表現(xiàn)、病理特征、病變范圍、診斷治療等方面存在重疊性和差異性（表1）。UC 的病變部位局限于結腸、直腸的黏膜下層和盲腸端，一般從直腸發(fā)病，逆行蔓延至結腸，最后累及整個大腸[1,8]，以結腸黏膜和黏膜下層的彌漫性炎癥為特征[3]。而CD 涉及整個胃腸道，病變可位于口腔到肛門之間的任意胃腸道部位，炎癥呈節(jié)段性分布，以腸道貫壁性破壞和增值性炎癥改變?yōu)樘卣鱗9]。這兩種亞型均可發(fā)生于任何年齡階段，一般易發(fā)于20～40 歲人群。21 世紀以前，IBD 高發(fā)于北美洲和歐洲等地[10-11]。近年來隨著生活方式的西方化以及社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，亞洲、非洲、南美、東歐等地IBD 的發(fā)病率和流行率開始迅速攀升[2]。包括中國在內的眾多發(fā)展中國家，IBD 已較為常見，逐步成為消化系統(tǒng)疾病和慢性腹瀉的主要原因，嚴重威脅人類健康，因此也越發(fā)受到全球醫(yī)療和科研工作者的關注。目前，治療IBD 尚無特效藥，臨床上主要依賴抗生素、激素等藥物控制癥狀，但以藥物治療為靶點的研究結果喜憂參半，藥物殘留和細菌耐藥性等問題嚴重威脅人類健康和生態(tài)環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展[12]，因此，尋求對IBD 有緩解作用且副作用小的天然活性物質迫在眉睫。

表1 UC 和CD 的異同點Table 1 Similarities and differences between UC and CD

3 DFs 干預IBD 的機制分析

IBD 的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，目前業(yè)界普遍認為是遺傳、環(huán)境、免疫反應、腸道菌群等多個因素綜合作用的結果，深入探究IBD 的病因和發(fā)病機制將對尋求針對性干預治療策略起到一定的指導作用。DFs 在IBD 防治方面雖已表現(xiàn)出巨大的潛力，但其中作用機制尚未十分明確，且SDF 與IDF功能特性也不盡相同。已有研究提示，DFs 對IBD的緩解作用與改善腸道菌群結構、修復腸黏膜屏障、抗炎、免疫調節(jié)等多途徑有關（圖2）。

圖2 膳食纖維干預炎癥性結腸炎的機制Fig.2 Mechanism of dietary fiber intervention in IBD

3.1 調控表觀遺傳修飾

表觀遺傳是指在不改變DNA 核苷酸序列的前提下，通過DNA 甲基化、組蛋白修飾和RNA 甲基化等形式引起基因表達的可遺傳性改變，參與多種生命過程，在IBD 發(fā)病中有重要作用[13]。此外，表觀遺傳可隨地域發(fā)生改變，從基因型到表型的改變可能是由于一系列環(huán)境因素（營養(yǎng)等）所引起的[14]。最新流行病學資料[2,10-11]顯示，IBD 的發(fā)病率和流行特點在不同地區(qū)、種族間存在較明顯的差異。總體看來，英美等西方發(fā)達國家IBD 的總體發(fā)病率遠高于亞太地區(qū)國家，且IBD 后代患CD 或UC 的危險性比正常人群高2～13 倍[15]。表觀遺傳學相關基因的表達變化與腸黏膜免疫和防御反應密切相關，表明IBD 的表觀遺傳變化和炎癥存在直接的關系[14]。目前，與IBD 進程相關聯(lián)的易感基因位點尚未完全探明，多集中在：細胞凋亡募集結構域家族成員15（Caspase recruitment domain-containing protein 15，CARD15）、Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）等[15]，這些基因可能參與致病過程。營養(yǎng)供給決定了代謝產物的豐度，某些代謝產物是表觀遺傳酶的必要輔助因子，因此能影響基因表達的表觀遺傳調控[16]。有研究表明[13]，DFs 等營養(yǎng)的攝入可以修飾關鍵基因的表達，改變表觀遺傳現(xiàn)象，控制機體生理、病理等過程。此外，腸道菌群可能會將飲食因素和消化成分轉化為調節(jié)炎癥表觀遺傳學的代謝物。目前，DFs 影響機體表觀遺傳修飾調控IBD 的研究未見直接報道，但DFs 經(jīng)腸道菌群代謝所產生的SCFAs 可提高機體結腸、肝臟、脂肪等組織組蛋白的乙酰化水平[17]。腸道菌群代謝產生的丁酸鹽、乙酸鹽等生物活性小分子物質，能夠參與到宿主表觀修飾和生理功能的調控中，從而影響宿主細胞發(fā)育、功能以及基因的表達[18]。DFs 是否可直接調控或通過腸道菌群代謝間接影響宿主表觀遺傳過程繼而緩解IBD 有待深入研究。

3.2 修復腸道屏障

盡管遺傳因素在IBD 進程中的作用不容忽視，但僅有25%的IBD 遺傳關聯(lián)性被闡明，且隨著發(fā)展中國家物質生活條件的改善，本流行于西方國家的IBD 在發(fā)展中國家也出現(xiàn)了流行趨勢[2]。由此可見，除了遺傳因素，飲食等環(huán)境因素也是刺激IBD 易感人群發(fā)病的重要因素[19]，可通過影響機體腸道通透性和黏液層等機制調控腸道炎癥[20]。腸黏膜屏障是維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道通透性穩(wěn)定的重要結構，腸上皮細胞破壞、腸道緊密連接蛋白異常和腸道通透性增加是IBD 的重要病理組織學變化[21]。當腸道不斷接受外源性抗原刺激時腸道屏障可被破壞，腸道通透性增加，致使機體產生過度的抗原應激和氧化應激，引發(fā)反復炎性反應，最終導致或加重IBD 等腸道炎癥疾病。研究表明，富含飽和脂肪酸飲食和加工肉類的長期過多攝入會破壞腸道屏障的完整性，增加腸道通透性，提高IBD 的患病風險[22]。攝入富含蛋白質食物的人，腸道中大腸桿菌等腐敗菌數(shù)量明顯增多，也會增加IBD 的發(fā)病風險，這可能與硫化代謝物過多，影響腸上皮細胞的功能有關[23]。據(jù)統(tǒng)計，IBD 患者總纖維攝入量顯著低于健康群體，其中超過80%的IBD患者每日纖維攝入量達不到相應的國家推薦量（25～30 g/d）[24]。補充DFs 對預防及緩解IBD 具有積極作用。

3.2.1 SDF SDF 對機體腸道屏障的損傷修復作用已有大量報道。攝入10%（w/w）的瓜爾膠（Guar gum，GG）和部分水解瓜爾膠（Partially hydrolyzed guar gum，PHGG）可以緩解DSS 誘導IBD 大鼠的體重損失、IBD 癥狀及腸黏膜屏障的損傷，抑制中性粒細胞的浸潤和積累，上調緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、JAMA 等）的表達，且糞便中有機酸含量增加，表明SDF 在腸道發(fā)酵產生的SCFAs 等有機酸是保護屏障功能的重要介質，可改善IBD 小鼠的腸道屏障缺陷和炎癥，抑制腸道中的炎癥免疫反應[25]。SCFAs作為結腸黏膜上皮細胞的主要能量來源，可促進上皮細胞增殖，對維持腸黏膜屏障完整性，防止細菌移位起到重要作用[26]。IRAHA 等[27]研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結果，褐藻SDF 可以劑量依賴方式阻止H2O2誘導的腸上皮屏障功能的破壞，顯著提升了跨膜阻力，調控細胞通透性，同時上調腸上皮緊密連接蛋白Claudin-1 等表達水平，并抑制TNF-α、IFN-γ、IL-13等炎性因子對腸道屏障的損傷，增強上皮的保護功能，促進上皮再生。

3.2.2 IDF IDF 對機體腸道屏障也有較好的保護作用。小鼠飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧，能夠上調DSS 誘導結腸炎小鼠結腸緊密連接蛋白Occludin 和Mucin 2 的蛋白表達，下調Claudin-1 的蛋白表達，保護結腸屏障功能[28]，而Claudin-1 與IBD 患者癥狀嚴重程度呈正相關，且Claudin-1 蛋白表達上調可抑制杯狀細胞分化，并通過Notch 依賴途徑促進結腸癌的發(fā)生[29]，因此，補充大麥葉IDF 可通過降低Claudin-1 蛋白表達達到緩解DSS 誘導小鼠IBD 癥狀的目的[30]，其可能機制是IDF 對腸道黏膜有直接的刺激作用，促進腸黏膜細胞的增長，防止腸道內有害菌過度生長及附著，維持腸道正常菌群，進而保護腸道屏障；同時，IDF 也可刺激膽汁和胰液分泌，減少膽胰源性腸黏膜萎縮的發(fā)生[31-32]。由于木質纖維素在體內較難降解，因此，DFs 成分和腸道菌群之間的互作對屏障完整性的調節(jié)也至關重要，在制定使用DFs 化合物增強腸道屏障完整性的策略時，考慮腸道屏障不同組分間的互作十分必要[27]。

3.2.3 混合DFs 血漿D-乳酸濃度、二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）活性、結腸形態(tài)等是評估腸粘膜屏障功能障礙的常用指標。在乙酸灌腸法誘導的大鼠IBD 模型中，攝入SDF（菊粉:阿拉伯膠:果糖=1:1:1）和IDF（纖維素:抗性淀粉:大豆纖維=1:1:1）配制的復合DFs，可顯著降低IBD 大鼠血漿中D-乳酸濃度、DAO 活性、結腸大體形態(tài)損傷以及結腸病理組織學評分[33]，表明DFs 的攝入可降低腸粘膜通透性，修復腸粘膜屏障，可能是DFs 被腸道菌群酵解產生的SCAFs 發(fā)揮了作用。AHL 等[34]的研究也有類似結果，表明丁酸可顯著上調結腸隱窩上皮緊密連接蛋白（ZO-1 和Occludin）的蛋白表達，強化腸道屏障功能，緩解腸道炎癥癥狀。綜上，DSS 誘導IBD 小鼠攝入SDF 和IDF 后，均可通過酵解產生的SCFAs 等代謝產物在一定程度上修復腸道屏障功能。通常SDF 較IDF 更易被菌群發(fā)酵產生SCFAs，表現(xiàn)出更多的生物活性，美國供能委員會推薦膳食纖維中IDF 占70%～75%，SDF 占25%～30%為宜，SDF 與IDF 的最佳比例受DFs 來源、特性等諸多因素影響，還需更多實驗進行進一步驗證。

3.3 調節(jié)機體免疫

IBD 是種非特異性腸道炎癥疾病，與非特異性免疫關系密切[35]。非特異性免疫能夠識別抗原、抑制致病微生物入侵、刺激并調節(jié)T/B 細胞分化[36]，在IBD 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。初始CD4+T細胞接受抗原刺激后，在不同細胞因子誘導下可分化為不同功能的T 細胞亞群，如輔助性T 細胞1（T helper cell 1，Th1）、Th17、Th2、調節(jié)性T 細胞（Regulatory T cells，Tregs）等。研究表明[37-38]，UC 患者腸黏膜中IL-13、IL-4 等Th2 相關細胞因子mRNA 表達量上調，而CD 患者腸粘膜中IL-23、IL-18、IL-12 等Th1 和Th17 相關細胞因子mRNA 表達量上調，提示Th2 主要介導UC 的黏膜炎癥，Th1 和Th17 主要介導CD 的透壁炎癥。IBD 大鼠受到外源性病原體或細胞損傷的刺激時，TLRs 會與白細胞分化抗原14（CD-14）和髓樣分化蛋白-2（MD-2）共同作用，激活NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，產生大量腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6等炎性細胞因子，加重炎癥反應[39]。

3.3.1 SDF SDF 及其代謝物可通過受體介導的信號通路，調節(jié)機體免疫。海帶和釀酒酵母來源的β-葡聚糖可在不改變Tregs 相關靶點的情況下經(jīng)JAKSTAT 途徑對Th17 相關細胞因子（IL-17A、IL-17F和IL-22）及受體（IL-23R 和IL-6）的表達均有免疫抑制作用，能夠減輕IBD[40]。此外，阿拉伯木糖和菊粉飼喂能顯著提升大鼠腸道中的黏蛋白水平，進而促進Akkermansia利用黏蛋白代謝產生丙酸，并通過Gpr43 受體作用于腸道組織，從而引起一系列通路變化以達到免疫調節(jié)作用[41]。也有研究表明，SDF 的代謝產物SCFAs 可通過GPR 途徑激活NALP6 蛋白，促進腸道黏膜中杯狀細胞分泌黏液，使細菌和腸上皮細胞分離，放在細菌毒素入血引起過度免疫反應[42]?？梢?，不同來源的SDF 調節(jié)腸道免疫途徑不盡相同，可通過活化免疫細胞，調控炎性因子分泌，阻止有害菌黏附等途徑緩解IBD。

3.3.2 IDF IDF 通過調節(jié)腸道免疫緩解IBD 的報道相對較少，通常以腸道菌群代謝產物或調控菌群方式間接影響腸道免疫。野山杏果肉IDF 在腸道內酵解產生的SCFAs 可降低腸道內pH，起到抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌，促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的作用[43]。乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的益生效果歸因于其代謝產物（SCFAs、細菌素、氫過氧化物、二級膽汁酸和乳酸等）能夠促進腸道環(huán)境中細胞成分的釋放，進而激活免疫反應，調節(jié)IBD 中的腸道微生態(tài)失衡[44]。乳酸菌能夠調節(jié)Treg 細胞頻率和樹突狀細胞（Dendriticceils，DCs）的激活，與DCs 細胞之間的互作可能會影響隨后對Th1、Th2、Th17 或Treg細胞的抗原特異性T 細胞應答[45]。此外，飼喂高纖維素飼料的小鼠顯示其褪黑素受體（Melatonin receptors-1/2，Mt1 和Mt2）基因表達增加，這些基因已被發(fā)現(xiàn)通過抗凋亡和免疫調節(jié)在結腸炎等驗證模型中發(fā)揮保護作用[46]。總之，IDF 調節(jié)腸道免疫的功能十分有限，與SDF 聯(lián)用也許能發(fā)揮更好的免疫調節(jié)作用。

3.3.3 混合DFs DFs 被腸道菌群酵解產生的SCFAs（及其鹽類）可調節(jié)T 細胞、B 細胞、免疫細胞（巨噬細胞、Tregs 等）以及多種信號通路（TLRs、NF-κB等）參與免疫調節(jié)，并抑制促炎因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）、促進抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13 等）等的表達，進而修復損腸粘膜，減輕腸道炎癥[47]。羊棲菜和薏苡的DFs 能抑制NF-κB 轉錄激活以及炎性細胞中髓過氧化物酶的活性，阻止中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，最終實現(xiàn)DFs 對腸道的保護[48]。此外，丁酸鹽可抑制脂多糖誘導的單核細胞NF-κB 等炎性因子表達及遷移，NF-κB 的轉錄活性也隨之降低，達到緩解腸道炎癥的目的[47]。因此，DFs 酵解產生的SCFAs（及其鹽類）可介導NF-κB 等信號通路在免疫和炎癥反應中發(fā)揮積極作用，也可作用于免疫細胞，影響其分化、增殖和凋亡，進而影響IBD 的發(fā)生發(fā)展進程。此外，SDF 和IDF 可通過調節(jié)腸道菌群結構，上調益生菌（乳酸菌、擬桿菌等）豐度，進而與免疫系統(tǒng)互作維持腸道健康，間接參與機體免疫調控[28,49]。

3.4 緩解腸道炎癥

炎癥是機體對于刺激的一種防御反應，能夠保護宿主免受非生物和生物因素引發(fā)的傷害，炎性因子是治療腸道炎癥的潛在靶點之一。炎性因子包括促炎因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）和抗炎因子（IL-4、IL-10、IL-13 等），二者的動態(tài)表達是平衡宿主正常免疫的關鍵，也是導致IBD 潛在病理學的重要原因。DFs（或腸道菌群代謝產物SCFAs）具有較好的抗炎作用，能促進抗炎因子的表達，抑制促炎因子的表達[50]，從而緩解IBD 等炎性疾病。

3.4.1 SDF SDF 能被腸道菌群代謝分解為乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs，發(fā)揮抗炎效果。阿拉伯木聚糖可通過激活INF-γ依賴的Thp 1 樣免疫反應發(fā)揮抗炎作用[51]，還可通過上調TLR-4 刺激COX-2，并有助于減少結腸癌細胞系中的促炎細胞因子IL-8 和TNF-α表達[52]。果膠在結腸內可被多種微生物（擬桿菌、芽孢桿菌、酵母等）完全酵解產生SCFAs 及氣體（CO2、H2、CH4等）[53]，抑制toll 樣受體（TLR）1，2，4 通路[54]，減少促炎細胞因子IL-1β表達，降低小鼠的結腸炎癥反應[55]。相比DSS 模型組，IBD 小鼠飼喂大豆皮SDF 和IDF（每次100 mg/kg 體重，每日三次）均可下調結腸NF-κB 的蛋白表達和抑制TNF-α的激活，進而阻斷TLR-4/NF-κB 炎癥信號通路緩解IBD，但SDF 對IBD 小鼠的治療效果優(yōu)于IDF，可能是由于SDF 具有較強的發(fā)酵特性[49]。在IBD 的多種動物模型中，飼糧添加低聚果糖、果膠等SDF 已被證明可以緩解腸道炎癥，其效果是增加了SCFAs產量或改變微生物菌群結構[22,56]。在一些研究中，DFs 補充劑只有結合特定飲食才有效，這也為了解飲食與DFs 補充劑間的協(xié)同效應機制提供了線索[56-57]。

3.4.2 IDF 高DFs 飲食通過改變小鼠腸道菌群和代謝物維持腸道內環(huán)境平衡，進而達到改善腸道炎癥，預防IBD 的效果[46]，并且可以通過全身抗炎作用提高敗血癥小鼠的存活率[53]。飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧，小鼠體內脫氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸水平顯著升高，與體重減輕、病理評分、DAI 評分和促炎細胞因子（IL-6、TNF-α和IL-1β）表達呈高度負相關，顯著減輕DSS 誘導的急性IBD 癥狀[28]，其機制可能是微生物源膽汁酸可通過膽汁酸核受體增加結腸RORγ+Treg 細胞的數(shù)量，減輕宿主對IBD的易感性，從而緩解IBD 動物模型的腸道屏障損傷和炎癥。此外，纖維素可被微生物（擬桿菌、梭菌、瘤胃球菌等）發(fā)酵生產SCFAs 等產物，SCFAs 進一步通過GPR43 介導途徑發(fā)揮抗炎作用，而GPR43 在結腸上皮和免疫細胞均表達，GPR43 的缺失可加重IBD[22]。

3.4.3 混合DFs 在DSS 誘導的高脂飲食小鼠IBD模型中發(fā)現(xiàn)，攝入豌豆DFs 可通過改善IBD 小鼠的疾病活動指數(shù)評分，降低中性粒細胞浸潤，抑制單核細胞趨化蛋白1（Monocyte chemoattractant protein，MPC-1）和炎癥標志物（IL-6、IL-17、環(huán)氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）等）的mRNA 表達等途徑發(fā)揮抗炎作用，緩解IBD 癥狀[58]。此外，糙米DFs 也可通過抑制IBD 小鼠炎癥因子（COX-2，TNF-α，IL-1β等）表達、上調調節(jié)性T 細胞比例和盲腸細菌多樣性（類桿菌豐度下調，腸球菌豐度上調，其中類桿菌可導致腹瀉，與IBD 和結直腸癌進程有關）等途徑緩解小鼠結腸炎癥[59]，機制可能是腸內菌群酵解DFs釋放的SCFAs 和酚類化合物被腸細胞重吸收入血，進而發(fā)揮抗炎作用[60]。總的來說，DFs 可被腸道菌群發(fā)酵，改善菌群多樣性，維持腸道屏障功能，此外酵解產生具有抗炎特性的SCFAs，可抑制NF-κB 等促炎因子的轉錄，緩解腸道炎癥，降低患IBD 的風險[61]。

3.5 調節(jié)腸道菌群

腸道菌群指寄居在腸道內的微生物群（包括細菌、真菌、病毒和原生動物），是連接外界環(huán)境和腸道黏膜的紐帶，與腸道健康關系密切，也是IBD 治療藥物的重要靶點[62]。腸道菌群失調，會激活T 淋巴細胞，進而產生一系列細胞因子，促發(fā)不同特征的免疫病理損傷。研究表明[63]，相比健康受試者，IBD 患者腸道菌群多樣性及豐度差異顯著，其中擬桿菌門（Bacteroides）和厚壁菌門（Firmicutes）中的乳酸桿菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等有益菌群豐度顯著下調，變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）中的大腸桿菌（Escherichia coli，E. coli）等潛在致病菌的豐度則顯著上調。其他研究也有類似結果[64-65]。據(jù)統(tǒng)計，健康人的胃腸道菌群以厚壁菌門和擬桿菌門成員為主，而IBD 則表現(xiàn)為厚壁菌門比例較低、變形菌門豐度增加為主要特征的菌群失調有關[66]。飲食攝入的DFs 主要借助腸道菌群的中介作用防治IBD 等腸道炎癥疾病，主要表現(xiàn)在對腸道菌群多樣性、豐度及代謝產物的影響[22]，還可為腸道菌群提供生長底物，改善有益菌的生存環(huán)境，維護腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)[67]。

3.5.1 SDF SDFs 由于其可發(fā)酵性，能較顯著影響腸道菌群。大鼠經(jīng)高脂飲食和注射低劑量鏈脲佐菌素（30 mg/kg 體重）誘導腸道菌群紊亂模型，每天攝入菊粉（3 g/kg 體重）可上調大鼠腸道內乳酸桿菌（Lactobacillus）、擬桿菌（Bacteroides）、考拉桿菌（Phascolarctobacterium）等有益菌豐度，下調大腸桿菌等有害菌豐度，改善大鼠腸道菌群失調，促進腸道菌群結構正常化[6]。通過對64 項相關指標進行Meta 分析也發(fā)現(xiàn)類似結果[68]，表明SDFs，特別是果聚糖和低聚半乳糖的干預，會顯著上調腸道乳酸桿菌（Lactobacillus）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等益生菌的豐度。SDF 發(fā)酵產生的SCFAs（乙酸酯、丁酸酯、丙酸酯等）通過多途徑發(fā)揮益生作用，可為結腸黏膜細胞提供能量，減輕IBD 炎癥[69-70]；也可以降低腸腔pH，使腸道呈酸性狀態(tài)，有助于共生保護菌株的生長，抑制擬桿菌科等病原菌的定植[71]。乳酸菌、腸球菌、雙歧桿菌等腸道菌群直接負責SCFAs 的產生[72-73]，SCFAs 產生的數(shù)量和速率取決于腸道菌群的豐度和多樣性[74]，這也說明了可通過調控腸道菌群影響SCFAs 的產生和吸收，緩解IBD。

3.5.2 IDF IDF 對機體腸道菌群結構也具有重要調節(jié)作用。小鼠飼喂添加1.52%的大麥葉IDF 日糧28 d，可顯著減輕DSS 誘導的急性IBD 癥狀，提高Parasutterella（參與膽汁酸代謝），Erysipelatoclostridium（丁酸產生菌）和Alistipes（與IBD 癥指數(shù)高度負相關）的豐度，顯著降低Akkermansia豐度，其中，Akkermansia具有黏蛋白降解特性，過量Akkermansia會加劇DSS 誘導IBD 小鼠腸道屏障的破壞，加劇癥狀[75]；當抗生素耗盡腸道菌群時，IDF 的抗IBD作用隨之消失，表明IDF 的抗IBD 作用高度依賴于腸道菌群[76]；通過微生物代謝產物分析，發(fā)現(xiàn)IDF 可增加DSS 誘導小鼠糞便中SCFAs 和二級膽汁酸的產量，表明大麥葉IDF 可通過調節(jié)小鼠腸道菌群組成和增加菌群衍生代謝物，激活特異性G 蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupled receptors，GPCRs），抑制組蛋白去乙?；福种拼傺滓蜃樱↖L-6、TNF-α、IL-1β）表達，強化屏障功能，發(fā)揮抗炎作用[28]，類似研究結果在富含低聚果糖的菊粉、抗性淀粉和車前草DF 中均有報道[28]。

3.5.3 混合DFs DFs 在調節(jié)機體腸道菌群結構、改善腸道健康方面已有諸多報道[77-78]。SHANG 等[79]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后期母豬飼糧中添加麥麩DFs，可顯著提升仔豬結腸中的乳桿菌科豐度，進而改善腸道健康。SDF 和IDF 雖然物化特性不同，但經(jīng)腸道菌群酵解的主要代謝產物SCFAs（包括丁酸鹽、丙酸鹽等），可作為信號分子通過信號轉導途徑調節(jié)宿主體內多種代謝通路[80]，維護腸道微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)[81]，結腸癌患者糞便中丁酸鹽、乙酸鹽的水平顯著低于健康群體，而DFs 的攝入能夠顯著提高乙酸鹽的水平，緩解腸道炎癥，表明攝入高DFs 食物，可以調節(jié)腸道SCFAs 產量及組分。因此，高DFs 飲食的保健功能可能很大程度上與SCFAs 的益生作用有關。

3.6 抑制有害菌

活動期IBD 患者腸道菌群紊亂，條件性致病菌（腸桿菌、變形桿菌等）豐度增加，可加重IBD 腸道損傷癥狀[81]。桂玲等[82]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，大豆DFs在酶解（50 ℃，pH4.8，半纖維素酶）初始階段對致病菌（大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、假單胞菌等）無抑菌效果，酶解160 min 后出現(xiàn)抑菌效果，240 min 后抑菌效果趨于穩(wěn)定，抑菌圈直徑可達9.7～11.3 mm，最低抑菌濃度為5.9%，可能是由于大豆DFs 酶解到一定分子量，低聚半乳糖醛酸和半乳糖醛酸等產物可表現(xiàn)出明顯的抑菌性。同樣，山楂果膠本身也無抑菌活性，但被果膠酶水解到一定程度后，會產生小片段聚半乳糖醛酸等果膠寡糖，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均表現(xiàn)出較強的抑菌作用[83]。而草食動物腸道中枯草芽孢桿菌、黑曲霉等益生菌均可分泌半纖維素酶、果膠酶等。通常，IDF 相比SDF 更難降解，且酶解效率與酶活，酶解溫度、pH，纖維來源、結構等因素均有關系。IBD 患者也可適當補充益生菌促進DFs 的酵解和代謝，預防或緩解IBD 的發(fā)展。此外，DFs 的另一酵解產物SCFAs，同樣具有較好的抑菌效果[59]。

4 結語與展望

綜上所述，補充SDF 和IDF 均能起到一定的預防和輔助治療IBD 的效果，SDF 由于更易被腸道菌群酵解產生SCFAs（及其鹽類）、次級膽汁酸等代謝產物，因而能通過強化腸道屏障功能，抑制有害菌、促進有益菌生長，調節(jié)腸道不同類型細胞的免疫反應，抑制炎性因子表達，阻止炎性細胞浸潤等多途徑表現(xiàn)出更強的緩解腸道炎癥的功效，發(fā)揮益生功能。DFs在IBD 中的作用機制仍未十分明確，很難確認哪一種機制在DFs 緩解IBD 中占據(jù)主導地位，且不同來源及特性的DFs 其物化、結構和功能特性也不盡相同，對IBD 的治療作用還需進一步研究。雖然目前多數(shù)文獻指出DFs 緩解IBD 可能基于腸道菌群酵解產生的SCFAs，但隨著代謝組學和超高效液相色譜技術的發(fā)展，更多菌群代謝物的結構和功能將被解析，有助于更深入挖掘DFs 緩解IBD 的機制。此外，目前多數(shù)研究數(shù)據(jù)僅限于得到最佳DFs 添加水平和治療效果，而飲食本身是復雜的，需要把飲食作為一個整體來評估，因而不同類型的高纖新型飲食模式對IBD 的治療效果也需更多的臨床研究來證實。