鐵催化的N-烷基化反應(yīng)研究進(jìn)展

步亞楠

（溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

含氮化合物在生物活性分子和藥物中廣泛存在。其中，氮雜環(huán)骨架是天然產(chǎn)物和藥物(如抗病毒、抗驚厥、抗?jié)?、抗?中的重要結(jié)構(gòu)單元[1-5]（如圖 1）。因此，N-烷基化反應(yīng)是藥物分子合成中一類(lèi)重要的反應(yīng)。通過(guò)N-烷基化直接構(gòu)建含氮化合物是較為高效的合成策略。傳統(tǒng)直接構(gòu)建C-N 鍵的烷基化反應(yīng)有Ullmann-Goldberg 偶聯(lián)反應(yīng)、Hoffmann反應(yīng)和Buchwald Hartwig 反應(yīng)等[6-8]，但是這些反應(yīng)通常原子經(jīng)濟(jì)性較差，反應(yīng)條件較為苛刻，而且常受限于具有特定官能團(tuán)的底物（如芳基鹵化物）[9,10]。因此，發(fā)展新的N-烷基化策略對(duì)方法學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)都具有重要作用，亟待探究。

圖1 含氮雜環(huán)骨架的藥物分子

烷基化反應(yīng)是將烷基從一個(gè)化合物轉(zhuǎn)移到另一個(gè)化合物上的過(guò)程。烷基基團(tuán)可以通過(guò)烷基碳正離子、自由基、碳負(fù)離子或卡賓等形式參與反應(yīng)[11-14]，提供烷基基團(tuán)的化合物被稱(chēng)為烷基化試劑。本文主要討論了以醇、羧酸等為烷基化試劑，鐵催化N-烷基化反應(yīng)的研究進(jìn)展。

近年來(lái)，常見(jiàn)以貴金屬為主的過(guò)渡金屬配合物催化的N-烷基化反應(yīng)[15-17]。鐵屬于廉價(jià)金屬，作為催化劑具有高效性、低毒性、可回收性等優(yōu)點(diǎn)，常用于催化各類(lèi)反應(yīng)。因此將鐵催化應(yīng)用于N-烷基化反應(yīng)可以降低反應(yīng)成本，更加綠色經(jīng)濟(jì)，是一類(lèi)值得引起重視的研究方向。本文主要從以下幾方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 伯胺的N-烷基化反應(yīng)

Qu 等報(bào)道了一種由鐵催化的，通過(guò)借氫策略（Borrowing Hydrogen Transfer）實(shí)現(xiàn)的N-烷基化反應(yīng)[18]。FeCl2與三齒配體配位，通過(guò)生成鐵的氫化物促進(jìn)伯醇氧化為相應(yīng)的醛，然后在堿的作用下與胺生成亞胺中間體，隨后亞胺與鐵的氫化物通過(guò)氫轉(zhuǎn)移得到仲胺。不同取代基的苯胺都能發(fā)生反應(yīng)，均有較好收率（圖2）。

圖2 鐵借借氫策略催化伯芳胺的N-烷基化反應(yīng)

Saito 等報(bào)道了一種利用芐醇作為烷基化試劑，實(shí)現(xiàn)芳胺N-烷基化的新策略[19]。與上述報(bào)道的常見(jiàn)于過(guò)渡金屬催化胺與飽和醇烷基化反應(yīng)的借氫轉(zhuǎn)移策略(BHT)不同，該課題組通過(guò)采用不同的醇類(lèi)進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理，得到的結(jié)果為氘完全轉(zhuǎn)移到了芐基的位置，這與其他過(guò)渡金屬催化反應(yīng)的D-H 交換形成對(duì)比，從而證明該反應(yīng)不是以借氫轉(zhuǎn)移策略進(jìn)行的（圖 3）。

圖3 鐵/氨基酸催化胺與醇的N-烷基化反應(yīng)

Liu 課題組報(bào)道了一種以Fe(OTf)2作為催化劑，聯(lián)吡啶為配體的反應(yīng)體系，催化胺基磺酸酯sp3C-H鍵的N-烷基化反應(yīng)。以較好的收率得到了一系列的氮雜噻唑烷[20]。并通過(guò)一鍋法合成了多巴胺拮抗劑、乙酰膽堿受體激動(dòng)劑等一系列具有重要生物學(xué)意義的氮雜噻唑烷（圖4）。

圖4 鐵催化胺基磺酸酯sp3C-H 鍵的N-烷基化反應(yīng)

2 仲胺的N-烷基化反應(yīng)

Maurya 課題組報(bào)道了一種利用FeBr2催化的仲芳胺與醇之間N-烷基化反應(yīng)的新策略[21]，并提出了一種新穎的反應(yīng)機(jī)理：通過(guò)碳正離子中間體實(shí)現(xiàn)N-烷基化。芐醇在FeBr2和KHSO4的作用下生成醚，該醚在FeBr2的作用下生成瞬時(shí)的碳正離子，同時(shí)由親核試劑胺進(jìn)攻碳正離子，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法可以兼容伯、仲、雜環(huán)胺與芳基、烯丙基和雜環(huán)的醇N-烷基化，底物范圍廣泛（圖5）。

圖5 鐵借碳正離子途徑催化仲芳胺的N-烷基化反應(yīng)

Barta 等報(bào)道了一種由鐵催化的將芐醇轉(zhuǎn)化為芐胺的重要策略[22]。雖然過(guò)渡金屬通過(guò)借氫策略催化合成胺的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，但這是利用鐵催化通過(guò)借氫策略將芐醇與胺直接偶聯(lián)得到多種取代的芐基仲、叔胺的首次報(bào)道，并且還取得了從中等到優(yōu)異的收率，值得一提的是該報(bào)道還提供了一鍋法合成手性叔胺和二醇依次功能化的新策略（圖6）。

圖6 鐵催化芐醇、仲胺制備芐胺的合成策略

Xia 等報(bào)道了一種鐵催化仲胺的N-烷基化反應(yīng)[23]。在該反應(yīng)體系中，使用已商業(yè)化生產(chǎn)的三苯基膦為配體，廉價(jià)金屬鐵為催化劑，CO2為烷基化試劑，并且底物范圍廣泛，收率良好，為仲胺的N-烷基化提供了一種綠色經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展的合成策略（圖7）。

圖7 鐵催化仲胺的N-甲基化、N-甲?；磻?yīng)

He 等報(bào)道了一種利用鐵催化的以羧酸為烷基試劑、苯基硅烷為還原劑的合成策略，將多種伯、仲芳胺轉(zhuǎn)化為芳基叔胺[24]。該反應(yīng)由仲胺與羧酸縮合生成中間體酰胺，隨后酰胺被還原，將仲芳胺轉(zhuǎn)化為芳基叔胺。但是不排除有少量羧酸被還原為醛，胺與醛反應(yīng)生成亞胺，亞胺被還原得到叔芳胺。該方法為以各類(lèi)苯胺為底物制備N(xiāo)-烷基化苯胺提供了一種收率優(yōu)良，綠色經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)策略。（圖 8）

圖8 鐵催化仲胺、羧酸的還原性N-烷基化反應(yīng)

3 酰胺的N-烷基化反應(yīng)

3.1 酰胺的N-烷基化反應(yīng)

Zhao 等報(bào)道了一種利用FeCl2作為催化劑、NBS 作為氧化劑的反應(yīng)體系，用于催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應(yīng)[25]。該催化體系(FeCl2/NBS)不僅易于制備，而且綠色經(jīng)濟(jì)。在FeCl2、NBS 作用下酰胺與金屬離子發(fā)生質(zhì)子交換，隨后與芐基的C-H 鍵反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)收率從中等到良好，為sp3C-H 鍵的酰胺化提供了新策略（圖9）。

圖9 鐵催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應(yīng)

3.2 磺胺的N-烷基化反應(yīng)

Deng 等報(bào)道了利用FeCl2/K2CO3催化磺胺與芐醇的N-烷基化反應(yīng)策略[26]。該反應(yīng)通過(guò)借氫策略實(shí)現(xiàn)N-烷基化反應(yīng)，并且通過(guò)XPS 分析佐證了Fe(II)和Fe(0)之間可能存在的催化循環(huán)。同時(shí)考察了底物范圍，發(fā)現(xiàn)不同官能團(tuán)的脂肪族磺胺與芐醇反應(yīng)都能得到優(yōu)異的收率，且副產(chǎn)物只有水。（圖 10）

圖10 鐵催化磺酰胺與芐醇的N-烷基化反應(yīng)

4 其他反應(yīng)

4.1 環(huán)胺的N-烷基化反應(yīng)

Barta 等報(bào)道了一種利用鐵催化來(lái)構(gòu)建N-取代環(huán)胺的新策略[27]。首先通過(guò)α-氨基酸脫羧得到N-取代環(huán)胺，隨后N-取代環(huán)胺通過(guò)N-烷基化反應(yīng)得到新的N-取代環(huán)胺。該反應(yīng)體系以脯氨酸為底物，可以兼容各類(lèi)苯甲醇，以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率合成多種五元和六元N-烷基化雜環(huán)（圖11）。

圖11 鐵催化環(huán)狀α-氨基酸的脫羧N-烷基化反應(yīng)

4.2 氨的N-烷基化反應(yīng)

Shi 等通過(guò)設(shè)計(jì)一種對(duì)于空氣和濕度穩(wěn)定的新催化劑NiCuFeOx，為胺或氨與醇的N-烷基化反應(yīng)提供了一種符合綠色化學(xué)要求、具有原子經(jīng)濟(jì)性的新策略[28]。在不需要加入堿和有機(jī)配體的情況下，共合成了113 個(gè)不同結(jié)構(gòu)的伯、仲、叔胺產(chǎn)物，分離收率最高達(dá)98%。同時(shí)還嘗試了嗎啉與芐醇的N-烷基化反應(yīng)，收率可達(dá)98%。這個(gè)反應(yīng)還被用于合成一種基于哌嗪結(jié)構(gòu)的用于治療帕金森氏癥的藥物——吡喃地爾。該催化劑的主要優(yōu)點(diǎn)是它可以多次使用而不失活，而且由于它具有磁性，因此很容易從反應(yīng)介質(zhì)中分離,便于回收（圖12）。

圖12 鐵催化氨的N-烷基化反應(yīng)

5 結(jié)語(yǔ)

本文主要討論了鐵催化的以醇、羧酸等為烷基化試劑的N-烷基化反應(yīng)。通過(guò)利用鐵催化具有低毒性，易獲得，易回收，可重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)，與傳統(tǒng)的構(gòu)成C-N 鍵的方法相比，本文所論述的這些反應(yīng)大多數(shù)都遵循綠色化學(xué)原理，具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性、廣泛的底物范圍、較好的官能團(tuán)耐受性。因此，鐵催化N-烷基化反應(yīng)在構(gòu)建C-N 鍵中具有重要作用。