冠心寧片對冠心病PCI 術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄及血清炎癥因子和血脂水平的影響

劉金濤，何明，張小慶，胡艷艷，王麗慧，李秋菊

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）已成為冠心病介入治療的重要手段之一，而支架內(nèi)再狹窄（ISR）引發(fā)的心血管主要事件（MACE）嚴重影響患者的治療效果[1]，成為PCI 治療的最大限制之一。藥物洗脫支架（DES）的引入顯著降低了ISR的發(fā)生率，然而ISR仍然沒有被消除，如何運用藥物或醫(yī)療技術(shù)降低PCI 術(shù)后ISR發(fā)生率成為心臟介入界要解決的主要問題之一?？寡“逅幬锖退☆愃幬锫?lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為防治ISR 的基礎(chǔ)用藥，但效果仍不理想。冠心病的中醫(yī)辨證屬心血瘀阻證。冠心寧片為復(fù)方制劑，由丹參、川芎組成，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效。本研究觀察冠心寧片聯(lián)合西藥防治PCI術(shù)后患者ISR 發(fā)生率的臨床療效及作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月到2020 年3 月期間在浙江省嘉興市中醫(yī)醫(yī)院住院接受PCI 治療的冠心病患者204 例，按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組102 例。對照組男65例，女37 例；平均年齡（68.5±12.6）歲。觀察組男60 例，女42 例；平均年齡（66.5±13.1）歲。兩組性別和年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。

納入標準：（1）年齡18 歲以上，男性或未孕女性；（2）具有心肌缺血的癥狀或者征象；（3）造影見靶血管狹窄≥75%，血管直徑2.25～5.00 mm，具有較大的供血范圍；（4）具備行PCI指征；（5）患者知情同意，簽署知情同意書。排除標準：（1）近期有大手術(shù)（3 個月內(nèi)）、外傷、腦卒中（6 個月內(nèi)）及其他相關(guān)大出血發(fā)生的高危因素；（2）心原性休克；（3）合并室間隔穿孔、二尖瓣腱索斷裂、心臟破裂等嚴重心肌梗死并發(fā)癥；（4）可疑主動脈夾層；（5）嚴重肝腎功能不全，凝血功能障礙；（6）拒絕參與本研究。

1.2 治療方法 對照組行PCI 治療后，常規(guī)給予拜阿司匹林片（100 mg/次，1次/d）、氯比格雷片（75 mg/次，1 次/d）或替格瑞洛片（90 mg/次，2 次/d）、他汀類藥物（阿托伐他汀鈣片20mg/次，1次/d）、受體阻滯劑（倍他樂克緩釋片47.5mg/次，1 次/d）、ACEI（貝那普利片10 mg/次，1次/d）或ARB（纈沙坦膠囊80 mg/次，1次/d）或ARNI（沙庫巴曲纈沙坦片100 mg/次，2 次/d）等藥物治療。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用冠心寧片（正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20150028），術(shù)后24 h 內(nèi)加用冠心寧片1.52 g/次，3 次/d。治療周期1 年。

1.3 ISR 診斷標準 PCI 術(shù)后1 年，冠狀動脈造影隨訪時發(fā)現(xiàn)支架節(jié)段內(nèi)及支架邊緣5 mm 的管腔直徑狹窄≥50%[2]。

1.4 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[3]胸痹心痛病診斷。診斷要點：患者以心前區(qū)疼痛、憋悶、短氣為主癥。表現(xiàn)為胸骨后或胸膺部發(fā)作性疼痛，常為絞痛、刺痛或隱痛；疼痛可放射于左肩背、左臂內(nèi)側(cè)、頸、咽喉等部位，時作時止，反復(fù)發(fā)作；疼痛持續(xù)數(shù)秒至十余分鐘，一般不超過30 min，休息或服藥后可緩解。多伴有心悸怔忡、短氣乏力、呼吸不暢，甚則喘促、面色蒼白、自汗等。心血瘀阻癥候：心胸疼痛，心痛如刺，痛處固定，入夜更甚，唇舌紫暗，舌有瘀斑，苔薄，脈澀或結(jié)代。

1.5 中醫(yī)證候療效判定標準 應(yīng)用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中醫(yī)證候療效判定標準。中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征改善明顯，癥候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少＜30%；加重：臨床癥狀、體征均有加重，癥候積分減少＜0。

1.6 觀察指標 比較兩組治療1 年后ISR 發(fā)生率，以及治療前后C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-（TNF-）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素 1（ET-1）、一氧化碳（NO）、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平。

1.7 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差描述，組間比較采用成組t 檢驗：組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗。計數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，組間比較采用2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療1 年后ISR 發(fā)生率比較觀察組發(fā)生ISR 2 例，發(fā)生率1.96%；對照組發(fā)生ISR 9 例，發(fā)生率8.82%；觀察組ISR 發(fā)生率低于對照組（2=4.71，P＜0.05）。

表1 兩組治療前后CRP、TNF-、ET-1、VEGF、NO 和血脂水平比較

表1 兩組治療前后CRP、TNF-、ET-1、VEGF、NO 和血脂水平比較

注：與治療前比較，#t≥8.89，均＜0.05；與對照組比較，*t≥2.64，均＜0.05

2.3 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較 治療后，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率高于對照組（2=7.214，P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較 例（%）

3 討論

DES 大幅減少了ISR 的發(fā)生率，然而隨著DES 應(yīng)用于更多復(fù)雜病變，ISR的發(fā)生率有所增加，再狹窄問題日益突出，成為影響患者預(yù)后的主要因素[5]。ISR 病理生理機制與血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能和支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)ISR 組患者出院及隨訪時CRP 顯著高于無ISR 組，這提示CRP 可能與ISR 相關(guān)[7]。郭曉童[8]研究發(fā)現(xiàn)ISR組入院時TNF-水平高于無ISR 組，TNF-水平與ISR 的相關(guān)性。血管內(nèi)皮損傷是ISR 發(fā)生的另一重要機制。ET-1 和NO 是血管內(nèi)皮重要的內(nèi)源血管活性因子，NO 可抑制血小板聚集和平滑肌細胞增殖，ET-1 促進平滑肌細胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)ISR 組VEGF 顯著低于非ISR 組，VEGF 是ISR 形成的獨立危險因素[9]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化（ISNA）是ISR 發(fā)生的最直接表現(xiàn)。ISNA 在光學(xué)相干斷層成像中表現(xiàn)為新生內(nèi)膜下的脂質(zhì)聚集或鈣化沉積[10]。因此血脂異常在ISNA 發(fā)生過程中起到了重要作用。李世剛等[11]分析PCI 術(shù)后ISNA 相關(guān)因素顯示LDL 是ISNA 的獨立影響因素。Nagano 等[12]研究顯示膽固醇攝取能力降低與ISNA 獨立相關(guān)，HDL降低可能通過引發(fā)ISNA導(dǎo)致ISR。

中醫(yī)學(xué)認為PCI術(shù)后發(fā)生ISR 的過程是“心脈痹阻”，治療上應(yīng)益氣活血通絡(luò)。冠心寧片具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效。研究表明冠心寧片聯(lián)合西藥可有效改善缺血區(qū)心肌微循環(huán)灌注[13]。同時有研究表明冠心寧片聯(lián)合西藥可調(diào)節(jié)患者血脂，抑制炎癥反應(yīng)[14]，降低患者血清ET-1 水平，提高VEGF 水平[15]。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)冠心寧片治療冠心病主要通過VEGF、NO、TNF 等多靶點發(fā)揮作用[16]。王俐穎等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)冠心寧片活性成分與冠狀動脈粥樣硬化共有靶點17 個，包括VEGFA、TNF等，認為冠心寧片主要通過抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血及纖溶系統(tǒng)等多靶點、多通路抗冠狀動脈粥樣硬化。俞峰等[18]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用冠心寧片組治療前后患者血清CRP、TNF-水平差值顯著大于對照組，這表明冠心寧片可減輕PCI術(shù)后患者炎癥反應(yīng)。本研究顯示冠心寧片聯(lián)合西藥可有效防治PCI 術(shù)后患者ISR 發(fā)生率，有效降低患者血清CRP、TNF-、ET-1、TC、TG、LDL 水平，升高VEGF、NO、HDL 水平，顯著抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。這表明冠心寧片聯(lián)合西藥較單純西藥治療可顯著降低ISR 發(fā)生率。其作用機制可能有三方面：一方面通過降低血清CRP 和TNF-等炎癥因子水平，抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)；另一方面通過調(diào)節(jié)血清VEGF、ET-1 和NO 水平，改善血管內(nèi)皮功能紊亂，抑制平滑肌細胞增值、遷移；同時可降低TC 和LDL 水平，提高HDL 水平，改善血脂異常，抑制ISNA，降低ISR 發(fā)生。中醫(yī)癥候方面，應(yīng)用冠心寧片組患者冠心病臨床癥狀、體征較對照組明顯改善，總有效率93.14%。

綜上所述，冠心寧片聯(lián)合西藥可有效防治PCI 術(shù)后患者ISR 發(fā)生率，改善中醫(yī)癥候，其療效可能通過降低血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和血脂來實現(xiàn)的，中西醫(yī)結(jié)合防治ISR 發(fā)生可收獲更好效果。