體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理要點研究

林新文，廖曉棠，海樂，李穎，扈麟，向瑾

（1.湖南省藥品審核查驗中心，湖南 長沙 410001；2.湖南省藥品審評與不良反應監(jiān)測中心，湖南 長沙 410013；3.四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

體外診斷（in vitro diagnostic,IVD）試劑是疾病預防、診斷、治療監(jiān)測過程中不可或缺的產(chǎn)品，也是保障人民健康、構(gòu)建和諧社會的重要工具。隨著健康中國戰(zhàn)略《健康中國2030》的實施，IVD 試劑將在提高我國人民健康水平上發(fā)揮更為重要的作用，IVD 試劑產(chǎn)品的質(zhì)量也愈發(fā)受到關注。由于IVD 試劑產(chǎn)品種類多、技術門檻高、涉及交叉學科多，這些因素對IVD 試劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制帶來了一定的挑戰(zhàn)。本文對IVD 試劑生產(chǎn)質(zhì)量控制中常見的重要問題進行探討，以期為監(jiān)管部門提供參考，也為廣大體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)提升質(zhì)量管理提供思路。

1 體外診斷試劑的監(jiān)管

1.1 體外診斷試劑的分類監(jiān)管

體外診斷試劑作為相對特殊的醫(yī)療器械產(chǎn)品，有著相對獨立的管理法規(guī)。在國家藥品監(jiān)督管理局《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布〈體外診斷試劑分類規(guī)則〉的公告（2021 年第129 號）》中明確規(guī)定，體外診斷試劑依據(jù)風險程度由低到高，管理類別依次分為第一類、第二類和第三類［1］。《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48 號）中，明確規(guī)定由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責境內(nèi)第二類、第三類體外診斷試劑質(zhì)量管理體系核查［2］。

1.2 與體外診斷試劑有關的法律法規(guī)

體外診斷試劑需遵循的法規(guī)主要分為產(chǎn)品研發(fā)注冊階段和產(chǎn)品上市后兩個階段，用以指導企業(yè)優(yōu)化產(chǎn)品性能、規(guī)范產(chǎn)品生產(chǎn)、提高產(chǎn)品質(zhì)量，見表1。

表1 體外診斷試劑相關法律法規(guī)

近年來，國家陸續(xù)出臺相關法規(guī)和指導原則以規(guī)范體外診斷試劑行業(yè)，快速推進體外診斷試劑的產(chǎn)業(yè)發(fā)展。尤其是2021 年6 月1 日正式實施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》后，與注冊、生產(chǎn)相關的多個法規(guī)均在同步修訂、征求意見或擬發(fā)布狀態(tài)，這說明體外診斷試劑行業(yè)正在向更加規(guī)范化、標準化的方向發(fā)展，這不僅是監(jiān)管部門對企業(yè)規(guī)范化管理的重要依據(jù)，也是保障體外診斷試劑安全有效的重要舉措。

2 體外診斷試劑生產(chǎn)的相關標準

2.1 標準的種類及應用

《中華人民共和國標準化法》明確規(guī)定：標準（含標準樣品）是指農(nóng)業(yè)、工業(yè)、服務業(yè)以及社會事業(yè)等領域需要統(tǒng)一的技術要求，標準包括國家標準、行業(yè)標準、地方標準。國家標準分為強制性標準、推薦性標準，強制性標準必須執(zhí)行，國家鼓勵采用推薦性標準［3］。因體外診斷試劑種類繁多，大部分只有行業(yè)推薦性標準可以參考，企業(yè)應遵循并盡可能高于這些行業(yè)標準，在沒有行業(yè)標準可以參考時，應盡量參考同類型品種的行業(yè)標準，在技術指標不降低的情況下撰寫產(chǎn)品技術要求。

2.2 產(chǎn)品技術要求的要求

2022 年2 月8 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告（2022 年第8 號）》，要求醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)以產(chǎn)品技術要求來代替過去的企業(yè)標準，同時規(guī)范了產(chǎn)品技術要求的制定原則。指導原則對產(chǎn)品技術要求的基本要求、內(nèi)容、格式進行了明確規(guī)定。同時，對于性能指標部分明確指出，產(chǎn)品技術要求中性能指標的制定應參考相關國家標準/行業(yè)標準并結(jié)合具體產(chǎn)品的設計特性、預期用途和質(zhì)量控制水平且不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準［4］。因此，在研發(fā)活動中收集相關產(chǎn)品的行業(yè)標準作為參考指南非常重要。

在企業(yè)實際生產(chǎn)過程中，有些情況并不能完全按照國家標準或行業(yè)標準實施，比如某些試劑行業(yè)標準中要求優(yōu)先使用國際標準品對產(chǎn)品準確度進行檢測，但國際標準品往往因價格昂貴、供貨期長、貨源不穩(wěn)定而難以獲得，不能滿足企業(yè)生產(chǎn)需求。此種情況下，企業(yè)可以考慮研制企業(yè)參考品，采用已經(jīng)上市認可的測量系統(tǒng)對其賦值。在日常生產(chǎn)過程中，可使用企業(yè)參考品對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。為減小參考品在日常生產(chǎn)過程的偏差，企業(yè)應做好量值溯源，并做適當?shù)尿炞C。

3 體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量控制

在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，廠房設施，設備是產(chǎn)品生產(chǎn)的硬件要素，人員、設計開發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量檢驗等則是產(chǎn)品生產(chǎn)的軟件要素，這些因素是體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要保障。

3.1 組織結(jié)構(gòu)與人員管理

人是決定體外診斷試劑產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵因素，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（醫(yī)療器械GMP）第一章節(jié)機構(gòu)與人員，首先對人員做出了具體要求。歷年醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查的缺陷顯示，人員方面主要存在以下問題：部分企業(yè)組織結(jié)構(gòu)不完善、部門分工不明確、崗位職責不清晰等問題，如生產(chǎn)人員和質(zhì)量管理人員兼任、對自身崗位職責不了解、業(yè)務不熟練等。歸其緣由，主要是對法規(guī)更新不及時、對人員的崗前培訓不足、對生產(chǎn)管理培訓不到位所導致的。

建立與企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模和生產(chǎn)品種種類相適應的的質(zhì)量管理組織是質(zhì)量管理體系正常運行的基礎，企業(yè)應當配備與企業(yè)生產(chǎn)實際相適應的生產(chǎn)管理和操作人員，且生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人不得互相兼任，應當明確劃分并嚴格履行崗位職責，須定期組織相關的培訓，應關注培訓記錄的完整性和培訓的時效性，應重點關注質(zhì)量管理組織結(jié)構(gòu)的合理性。

3.2 設施、設備與生產(chǎn)環(huán)境控制

沒有與生產(chǎn)相適應的設施設備，產(chǎn)品的質(zhì)量也就無法有效保證。很多體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)具備生產(chǎn)和檢驗所需設施設備和環(huán)境，但往往沒有與之相適應的操作規(guī)程或未按其作業(yè)指導嚴格執(zhí)行。比如設備使用超過校準期限、設備精度不滿足生產(chǎn)要求、忽略日常維護保養(yǎng)等問題，究其原因，也是相關操作人員失職或質(zhì)量管理人員監(jiān)管不到位。企業(yè)應重點關注設備的符合性、適用性以及日常的維護保養(yǎng)工作，加強設施設備的日常管理。工藝用水和空調(diào)凈化系統(tǒng)是需要特別關注的關鍵設備，包括設備的結(jié)構(gòu)原理、定期監(jiān)測和維護保養(yǎng)均要規(guī)范要求進行管理。

生產(chǎn)環(huán)境的符合性可直接或間接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，大部分體外診斷試劑的生產(chǎn)要求在十萬級或萬級的潔凈廠房進行。但對于環(huán)境監(jiān)測工作，目前的現(xiàn)狀是很多企業(yè)作為一種應付式的工作式在做，沒有真正理解環(huán)境監(jiān)測給體外診斷試劑產(chǎn)品的質(zhì)量帶來的影響。對于一些風險較高的產(chǎn)品，符合要求的生產(chǎn)環(huán)境從一定程度上規(guī)避了外部環(huán)境對產(chǎn)品影響的風險，將不可控的因素轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽匾蛩?，減少生產(chǎn)過程中出現(xiàn)污染或交叉污染的風險。

3.3 文件與記錄控制

在質(zhì)量管理體系中，文件的控制應貫穿整個質(zhì)量管理體系的實現(xiàn)過程，所有質(zhì)量管理活動均需形成文件，均需按文件執(zhí)行并及時、真實記錄。文件記錄存在的主要問題有：文件編制不規(guī)范、現(xiàn)場發(fā)放文件版本錯誤、記錄不真實或隨意涂改、記錄可追溯性差、生產(chǎn)檢驗記錄與相應設備記錄不符等。

企業(yè)應當重點關注文件的完整性、適用性和時效性，加強人員對質(zhì)量管理體系文件的培訓并有效執(zhí)行，相關記錄的規(guī)范性、完整性和可追溯性，必要時企業(yè)可建立相應的獎懲制度確保文件制度有效執(zhí)行。

3.4 設計與開發(fā)

質(zhì)量源于設計，良好的設計與開發(fā)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的第一道門檻，涉及產(chǎn)品的研發(fā)和注冊，涉及開發(fā)的問題主要集中在設計開發(fā)驗證和設計開發(fā)變更等方面。在醫(yī)療器械GMP 中規(guī)定設計開發(fā)的每一步實現(xiàn)都需進行驗證并提供相關文件記錄加以佐證。企業(yè)應當重點關注各項驗證工作的開展，并及時做好變更記錄，需要特別關注的是產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，尤其是關鍵工藝/特殊工藝的驗證。

制定設計開發(fā)過程的質(zhì)量控制點或控制計劃，是保證設計開發(fā)質(zhì)量的推薦方法。如在某膠體金產(chǎn)品開發(fā)過程的質(zhì)量控制計劃中，對于生物原料，要求通過實驗確定最佳濃度、純度；對于膠體金溶液，要求實驗確定最佳氯金酸和檸檬酸三鈉的體積比，以控制膠體金溶液的穩(wěn)定性、金顆粒大??；對于硝酸纖維素膜，要求實驗篩選最佳供應商，以控制膜孔徑、分布結(jié)構(gòu)等。

3.5 生產(chǎn)過程控制

產(chǎn)品的生產(chǎn)是最終產(chǎn)品實現(xiàn)的具體過程。必須嚴格參照體外診斷試劑產(chǎn)品作業(yè)指導書進行操作，質(zhì)量管理人員的核查貫穿整個生產(chǎn)過程。產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，不重視化學原料的稱量誤差和生產(chǎn)器具的交叉使用，這是影響產(chǎn)品性能優(yōu)劣的兩個關鍵因素。很多企業(yè)對于化學原料的稱量誤差有明確的規(guī)定，但生產(chǎn)操作人員和復核人員往往容易忽略，造成批間差異過大，可能導致產(chǎn)品性能不合格。生產(chǎn)器具的交叉使用，則會增加生產(chǎn)過程中交叉污染的風險，從而影響產(chǎn)品性能和穩(wěn)定性。企業(yè)應重點關注作業(yè)指導書的可操作性，配備足夠的生產(chǎn)器具，對各產(chǎn)品使用的器具有明顯的標識劃分，在生產(chǎn)時嚴格按照作業(yè)指導書進行并實時填寫記錄。

生產(chǎn)各環(huán)節(jié)復核人員的作用不容忽視。部分企業(yè)生產(chǎn)過程中，復核人員僅注重記錄內(nèi)容的符合性而忽視生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理。復核人員應當對生產(chǎn)過程進行現(xiàn)場復核，只有現(xiàn)場復核和記錄復核無誤后方可簽字。對此，企業(yè)在實際生產(chǎn)過程中應該嚴格執(zhí)行質(zhì)量管理制度以降低生產(chǎn)過程的風險。

3.6 檢驗過程控制

產(chǎn)品的檢驗包括原材料檢驗、半成品檢驗、成品檢驗等，貫穿整個生產(chǎn)過程。

3.6.1 原、輔料檢驗 原輔材料是形成IVD 試劑產(chǎn)品質(zhì)量的物質(zhì)基礎，原輔材料質(zhì)量不符合要求或選用不當，將直接影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。原輔料從合格供應商采購后，需檢驗合格后方可入庫、出庫，主要依據(jù)產(chǎn)品進貨檢驗規(guī)程?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，原輔材料質(zhì)量方面存在以下問題：受限于企業(yè)基礎條件，原輔材料檢驗僅控制外觀、貨號等簡單指標，未能控制原輔材料的內(nèi)在質(zhì)量，從而導致終產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；原輔材料未進行進貨檢驗或進貨檢驗不合格卻入庫使用；未按原輔材料儲存條件進行儲存；未對原輔材料規(guī)定復驗期或超過復驗期未重新檢驗；使用過期原輔材料；原輔材料入庫與出庫物料不平衡等。

企業(yè)應當建立并嚴格執(zhí)行相應的采購驗收、進貨檢驗、倉庫管理等操作規(guī)程，選擇優(yōu)質(zhì)的合格供應商、對原材料進行的質(zhì)量檢驗、對倉庫進行劃區(qū)管理、對物料發(fā)放進行嚴格的控制，全面保證原材料的性能合格、安全使用、數(shù)量正確。

3.6.2 半成品和成品檢驗 企業(yè)應當按照產(chǎn)品技術要求編制產(chǎn)品檢驗規(guī)程，并按其進行半成品和成品檢驗。現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)主要存在以下問題：產(chǎn)品檢驗規(guī)程與技術要求不符，校準品、質(zhì)控品管理混亂，產(chǎn)品外包裝與內(nèi)容物不對應，產(chǎn)品批號效期錯誤等。

企業(yè)應重點關注產(chǎn)品檢驗規(guī)程的合規(guī)性、可操作性，同時，應當建立相應的標準物質(zhì)、校準品、質(zhì)控品的臺賬，以保證其可追溯性。在檢驗過程中，檢驗人員每一步的抽樣應當具有代表性，盡可能擴大抽樣量，以及時有效發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品可能存在的偏差。

3.7 留樣復查

產(chǎn)品留樣指生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查以及產(chǎn)品性能研究的物料、產(chǎn)品樣品，部分企業(yè)沒有相應的留樣管理制度或未按照留樣管理制度定期復查。產(chǎn)品留樣在醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯、不良事件調(diào)查中有助于查找問題、明晰事故責任，也可為確認或修改產(chǎn)品技術指標提供數(shù)據(jù)支持［5］。對于留樣工作，很多企業(yè)看到的是成本的浪費、記錄的繁雜，但是留樣工作除了上述提到的諸多好處外，還給企業(yè)從產(chǎn)品優(yōu)化上提供了數(shù)據(jù)樣本，例如效期研究等。企業(yè)應當重視留樣產(chǎn)品的存放、留樣比例、定期復查，并對留樣復查結(jié)果及時匯總處理［6-7］。

4 討論及展望

4.1 體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理存在的問題

在質(zhì)量體系管理過程中，企業(yè)主要存在的問題以下三類問題：一是對質(zhì)量管理體系運行意識薄弱，認為質(zhì)量管理體系的建立就是為了滿足法規(guī)，為了應付檢查，對實際工作毫無益處；二是對法規(guī)條款內(nèi)容理解不透，未結(jié)合企業(yè)發(fā)展情況對質(zhì)量管理體系進行評價、修改、完善，致使質(zhì)量管理體系文件與企業(yè)實際管理脫節(jié)，存在“兩張皮”的現(xiàn)象，導致質(zhì)量管理體系無法有效運行；三是未按照公司現(xiàn)有生產(chǎn)管理體系制定相關質(zhì)量管理體系文件，部分文件缺乏可操作性和適用性等。

4.2 應對措施

4.2.1 企業(yè)應提高思想認識，加強培訓 應要求企業(yè)從管理層開始，轉(zhuǎn)變對質(zhì)量管理體系運行的認識和態(tài)度，對于體系負責人如管理者代表進行充分授權，同時重視加強對基層員工的培訓及考核工作，并將培訓形成正規(guī)化、常態(tài)化的事項，加強員工對體系工作的認識和理解，企業(yè)高層是決定有效、持續(xù)實施質(zhì)量管理體系有效運行的關鍵。

4.2.2 加強對質(zhì)量管理文件的規(guī)范管理 應當要求企業(yè)加強對質(zhì)量管理體系文件的規(guī)范管理，定期組織企業(yè)內(nèi)審并對不合格項進行整改，完善質(zhì)量管理體系。此外，要積極安排體系管理人員參加培訓，提升能力。

4.2.3 應按照品種風險等級進行分類監(jiān)管 對于高風險的企業(yè)和高風險的體外診斷試劑品種應該加強日常監(jiān)督檢查頻次，增加監(jiān)督抽檢的頻次，加強不良反應事件的監(jiān)測，提高檢查員的能力，以監(jiān)管促企業(yè)規(guī)范管理，以監(jiān)管促企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量提升，以監(jiān)管促企業(yè)依法、依規(guī)生產(chǎn)。

4.3 展望

近年來，我國醫(yī)療器械行業(yè)迅猛發(fā)展，醫(yī)療器械法規(guī)也不斷更新，國家相關利好政策也在不斷出臺，體外診斷產(chǎn)業(yè)也越來越得到了各方重視，體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展也有了前所未有的發(fā)展機遇，同時也對企業(yè)提出了新的挑戰(zhàn)，對監(jiān)管部門的監(jiān)管能力提出新的要求。體外診斷試劑產(chǎn)品質(zhì)量與企業(yè)質(zhì)量管理體系有效運行密不可分，也離不開監(jiān)管部門的有效監(jiān)管，建議應建立多渠道企業(yè)與監(jiān)管部門間溝通機制，便于企業(yè)的合理訴求及時傳達到監(jiān)管部門，也便于監(jiān)管部門及時掌握行業(yè)發(fā)展動態(tài)，也更有利于體外診斷試劑行業(yè)的健康、有序、快速發(fā)展。