建瓴湯加味聯(lián)合西藥治療難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型的療效及對(duì)中醫(yī)證候積分的影響*

王 雨，樊 亞，郭泉瀅，陳 洋，麻麗娜，趙繼霞，唐桂軍

(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004)

隨著生活節(jié)奏的不斷加快，熬夜成為一些人的常態(tài)，加之現(xiàn)代人飲食多喜肥甘厚膩，不思節(jié)制，運(yùn)動(dòng)量減少，生活壓力，生活習(xí)慣改變等綜合因素影響，造成了高血壓患者數(shù)量不斷上升，且日益年輕化。不同研究指出，我國(guó)有4.35億成人血壓已達(dá)到正常高值血壓范圍，成人原發(fā)性高血壓患病人數(shù)高達(dá)2.45億人[1]，35歲以上居民高血壓控制率僅為5.7%[2]，且我國(guó)高血壓的患病率仍處于上升趨勢(shì)，特別是難治性高血壓的診療更是臨床上急需解決的一大難題。難治性高血壓是指使用3種或3種以上降壓藥物聯(lián)合進(jìn)行治療，仍不能將血壓控制在正常血壓值范圍內(nèi)[3]的高血壓，治療難度大，效果各有不同[4]。如果不加以控制，其很快會(huì)繼發(fā)心、腦、腎等靶器官的損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，消耗大量的醫(yī)療和社會(huì)資源[5]。河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院是高血壓專科醫(yī)院，充分發(fā)揮中醫(yī)?？苾?yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓更是獨(dú)具特色。2018年6月—2021年6月，筆者觀察建瓴湯加味聯(lián)合西藥治療難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型的療效及對(duì)中醫(yī)證候積分的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院原發(fā)性高血壓門診患者72例，經(jīng)中醫(yī)辨證均符合難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組36例，男26例，女10例；年齡46～58歲，平均(52.11±5.06)歲；病程5～14年，平均(9.48±2.68)年；收縮壓(SBP)145～180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均(154.85±21.69)mmHg；舒張壓(DBP)95～130 mmHg，平均(105.97±18.39)mmHg。對(duì)照組36例，男25例，女11例；年齡45～56歲，平均(51.28±4.86)歲；病程6～15年，平均(10.44±2.57)年；SBP 148～172 mm Hg，平均(156.48±20.37)mmHg，DBP 98～135 mmHg，平均(104.33±19.49)mmHg。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《心內(nèi)科疾病診治精要》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。體循環(huán)動(dòng)脈血壓DBP≥90 mmHg，SBP≥140 mmHg。難治性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[7]。足量且合理聯(lián)合3種降壓藥物(包括利尿劑)治療后，在改善健康生活方式的基礎(chǔ)上，血壓控制仍在目標(biāo)水平之上[SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg]；或至少需要4種藥物連用，血壓才能達(dá)標(biāo)[8]。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]。辨證屬肝陽(yáng)上亢型。主癥：頭目眩暈，頭痛，心煩氣燥。次癥：耳鳴耳脹，腰膝軟，少寐多夢(mèng)，面紅目赤，口干苦。舌脈：舌紅苔黃或少苔，脈弦或弦細(xì)數(shù)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～65歲者；③知情同意并簽署知情同意書(shū)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①有其他較嚴(yán)重疾病者，如惡性腫瘤；②哺乳期婦女；③繼發(fā)性高血壓，如原發(fā)性醛固酮增多癥等；④依從性差者；⑤不能配合血壓監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室檢查者。

4 治療方法

對(duì)照組給予苯磺酸左旋氨氯地平片[由施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào) 191039，2.5 mg/片]，2.5～5 mg/次，1次/d，口服；厄貝沙坦氫氯噻嗪片(由正大天晴制藥股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào) 190717，厄貝沙坦150 mg/氫氯噻嗪12.5 mg)，1片/次，1次/d，口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予建瓴湯加減。藥物組成：生懷山藥30 g，生赭石(搗碎)24 g，牛膝18 g，炒杜仲12 g，生龍骨(搗碎)30 g，生牡蠣(搗碎)30 g，生地黃18 g，生杭芍12 g，酸棗仁12 g，柏子仁12 g，丹參20 g，夏枯草30 g，天麻12 g，菊花12 g。加減：心絞痛者，加三七、醋延胡索；氣虛心悸者，加太子參、炙甘草、黃芪；大便秘結(jié)者，加桃仁、大黃、當(dāng)歸；痰多壅盛者，加膽南星、麩炒白術(shù)、清半夏、姜竹茹；腰酸者，加川續(xù)斷、山萸肉；心煩失眠者，加合歡皮、黃連、夜交藤；心中煩熱者，加生石膏、梔子；兼有中風(fēng)后遺癥者，加地龍、水蛭、紅花。水煎，1 d 1劑，水煎400 mL，早晚溫服。

兩組均以14 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①以兩組治療前后的血壓監(jiān)測(cè)判斷血壓情況。②根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中醫(yī)證候積分作為評(píng)價(jià)癥狀改善情況，臨床癥狀分為輕、中、重度3級(jí)評(píng)分法，分別計(jì)2，4，6分。③統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]。顯效：DBP下降10 mmHg以上，并達(dá)到正常水平；DBP雖然未降至正常，但已下降20 mmHg或以上；中醫(yī)證候積分減少≥70%。有效：DBP下降未達(dá)到10 mmHg，但達(dá)到正常水平范圍；DBP較治療前下降10～19 mmHg，但不屬于正常范圍；SBP較治療前下降30 mmHg；中醫(yī)證候積分減少≥30%～<70%。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，且中醫(yī)證候積分減少<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.08，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后血壓對(duì)比

兩組患者治療后，SBP和DBP較治療前均下降(P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型患者治療前后血壓對(duì)比

8.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

兩組患者治療后，中醫(yī)證候積分評(píng)分較治療前均降低(P<0.01)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分，

8.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=2.25，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組難治性高血壓肝陽(yáng)上亢型患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

9 討 論

難治性高血壓患者的致殘率和病死率不斷攀升，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，且因?yàn)閭€(gè)體差異，臨床治療面臨著挑戰(zhàn)，降低其并發(fā)癥的發(fā)病率及病死率仍是臨床治療的宗旨[10]。中醫(yī)學(xué)并無(wú)“原發(fā)性高血壓”這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀多將其歸屬于“眩暈”“頭痛”范疇?！鹅`樞·口問(wèn)》曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦頃，目為之弦。”劉完素《素問(wèn)玄機(jī)病原式篇》中曰：“掉，搖也。眩，昏亂旋運(yùn)也。風(fēng)主動(dòng)故也。所謂風(fēng)氣甚，而頭目眩暈者，由風(fēng)木旺，必是金衰不能制木，而木復(fù)生火，風(fēng)火皆屬陽(yáng)，多為兼化，陽(yáng)主乎動(dòng)，兩動(dòng)相搏，則為之旋轉(zhuǎn)。故火本動(dòng)也，焰得風(fēng)則自然旋轉(zhuǎn)?！鄙鲜霾煌瑫r(shí)代的文獻(xiàn)都指出原發(fā)性高血壓的病機(jī)與肝風(fēng)密切相關(guān)，正所謂“諸風(fēng)掉弦，皆屬于肝”。肝陽(yáng)上亢，陽(yáng)風(fēng)虛動(dòng)，氣血兩虛，清陽(yáng)難升，腦失供養(yǎng)，均可導(dǎo)致眩暈[11]。難治性高血壓的治療難度較大，雖然采取西藥聯(lián)合治療，但是部分患者降壓效果不夠理想，或血壓雖下降但臨床癥狀改善不理想[12-13]。本研究筆者采用可快速降壓的西藥苯磺酸左旋氨氯地平片和厄貝沙坦氫氯噻嗪片治標(biāo)，采用中藥建瓴湯加減滋養(yǎng)陰液、柔肝息風(fēng)、重鎮(zhèn)潛陽(yáng)、養(yǎng)血安神治本。筆者認(rèn)為，建瓴湯能使腦中之血下行，腦充血的癥狀自愈，故名“建瓴湯”。方中懷牛膝補(bǔ)肝腎，活血通經(jīng)，引火(血)下行；生赭石、生龍牡鎮(zhèn)潛肝陽(yáng)，降逆平?jīng)_；山藥、地黃、生杭芍滋養(yǎng)陰液，抑制陽(yáng)亢；柏子仁、酸棗仁滋補(bǔ)肝腎陰血，涵養(yǎng)肝木，安神寧心；杜仲滋補(bǔ)肝腎，涵養(yǎng)肝木；丹參活血祛瘀，除煩安神；夏枯草清熱瀉肝火；天麻平抑肝陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò)止痙；菊花清肝平肝。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，牛膝具有抗炎鎮(zhèn)痛、降低膽固醇、改善肝功能的作用[14]；牡蠣有平肝潛陽(yáng)、重鎮(zhèn)安神、散結(jié)的功效[15]；牛膝和牡蠣均可提高免疫功能，降低血液中的脂質(zhì)代謝物水平和血液對(duì)血管壁的壓力，降低腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平并促進(jìn)血漿前列環(huán)素合成而降低血壓[16]；杜仲補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，具有扶正固本之效，能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，其降壓機(jī)制多通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、拮抗鈣離子通道來(lái)實(shí)現(xiàn)[17]，因炒杜仲和砂燙杜仲降壓絕對(duì)值相當(dāng)于生杜仲的兩倍，故多選用前者[18]；夏枯草味辛苦，性寒，入肝膽經(jīng)，可瀉肝火，可能通過(guò)降低血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素含量，升高一氧化氮含量而發(fā)揮降壓作用[19]；總黃酮是懷菊花能夠降低血壓的有效成分，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，提高心肌耗氧量，抗炎鎮(zhèn)靜，其機(jī)制可能與改善內(nèi)皮功能和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性有關(guān)[20]；天麻減輕眩暈癥狀是通過(guò)改善腦缺血、糖脂代謝，降低血糖來(lái)完成[21]；丹參多酚酸鹽是丹參的有效成分，具有活血化瘀作用，可抗炎，抗氧化，有效清除自由基，改善血液流變學(xué)參數(shù)[22]?？傊?，原發(fā)性高血壓的中醫(yī)藥治療機(jī)制主要是降低外周血管阻力，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)[23]。

苯磺酸氨氯地平片是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，為鈣內(nèi)流阻滯劑，屬于新一代的鈣拮抗劑，能擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使心肌耗能和氧需求減少，對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用[24]；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，有效緩解冠狀動(dòng)脈痙攣[17]，改善器官血液灌注，舒緩患者血管平滑肌而降低血壓，同時(shí)降低了臟器組織血管高壓損傷，生物利用度高，且降壓平緩；還可抗氧化，抑制血小板聚集，顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能[25]。苯磺酸氨氯地平片的半衰期較長(zhǎng)，藥物體內(nèi)代謝緩慢，有效作用時(shí)間較長(zhǎng)，服用方便，但不良反應(yīng)較多，如頭暈頭疼、心悸失眠，甚則呼吸困難，對(duì)肝功能有一定的損傷性[26]，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情酌情用藥。厄貝沙坦氫氯噻嗪片由厄貝沙坦和氫氯噻嗪這兩種物質(zhì)組成，前者可抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，抑制血管收縮和醛固酮分泌量而改善血壓；后者主要通過(guò)對(duì)腎臟腎小球過(guò)濾、血流動(dòng)力學(xué)的影響改善患者機(jī)體內(nèi)Na+水平來(lái)降壓。此復(fù)合制劑可增加降壓效果，改善左心室肥厚和血壓變異性，同時(shí)避免了因氫氯噻嗪片用量大導(dǎo)致Na+水平過(guò)低而出現(xiàn)低血鉀癥等狀況，整體治療效果有所提升[27]。

中醫(yī)藥治療難治性高血壓短期效果不明顯，但是通過(guò)中醫(yī)的整體調(diào)理，多靶點(diǎn)協(xié)同作用，可有效改善臨床癥狀，提高機(jī)體自身的免疫功能，藥效緩和，避免了血壓的波動(dòng)，具有長(zhǎng)期療效優(yōu)勢(shì)，且有毒副作用少的特點(diǎn)。隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療難治性高血壓將越來(lái)越被人們所重視。