艾滋病相關(guān)伯基特淋巴瘤臨床病理分析

常 靜 謝建蘭 岳竹君 張玉林 呂福東▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院病理科，北京 100050；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院呼吸與感染科，北京 100069

在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）時(shí)代，人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者惡性腫瘤發(fā)生率下降，但癌癥仍是艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常見(jiàn)的死亡原因[1]，其中AIDS 相關(guān)淋巴瘤最常見(jiàn)[2]，而伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是AIDS相關(guān)淋巴瘤的常見(jiàn)類(lèi)型[3]。本文回顧性總結(jié)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）診治的AIDS相關(guān)BL 的臨床病理特點(diǎn)，以期為本病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2021 年12 月我院診治的29 例AIDS 相關(guān)BL 患者，分析其臨床病理特征。AIDS診斷符合《中國(guó)艾滋病診療指南（2018 版）》[4]，病理診斷參照世界衛(wèi)生組織公布的造血與淋巴組織腫瘤病理學(xué)與遺傳學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（京佑科倫字[2020]107 號(hào)）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床特征 收集研究對(duì)象的性別（男，女）、年齡（＜40 歲，≥40 歲）、HIV 感染時(shí)間（＞1 年，≤1 年）、淋巴結(jié)腫大（發(fā)生，未發(fā)生）、累及部位（消化系統(tǒng)，骨髓，中樞）、Ann Arbor 分期（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）水平（＞250 U/L 為升高，120～250 U/L 為正常，＜120 U/L 為降低）、β2 微球蛋白水平（＞2.53 mg/L 為升高，1.09～2.53 mg/L 為正 常，＜1.09 mg/L 為降低）、EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）拷貝數(shù)（＞500，≤500）。

1.2.2 蘇木精-伊紅染色 所有研究對(duì)象的病理標(biāo)本經(jīng)3.7%中性甲醛溶液固定，取材后經(jīng)脫水、透明、浸蠟、包埋程序處理，4 μm 連續(xù)切片進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，觀察病理學(xué)情況。

1.2.3 免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry staining，IHC）采用Eli Vision 兩步法、pH 值為9.0的乙二胺四乙酸高壓鍋熱修復(fù)，行CD20、CD10、Ki-67、Bcl-6、MUM1、C-MYC、CD38 的IHC 染色（試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司）。EBV 小分子RNA（EBER）采用原位雜交技術(shù)檢測(cè)[6]，采用IHC 顯示結(jié)果。細(xì)胞膜、漿或核呈棕色即為陽(yáng)性，檢測(cè)儀器為徠卡自動(dòng)免疫組化染色儀。

1.2.4 熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）MYC 基因斷裂探針（廣州安必平醫(yī)療科技有限公司），檢測(cè)對(duì)應(yīng)基因分離狀態(tài)，出現(xiàn)紅綠分離信號(hào)提示MYC 基因易位，陽(yáng)性信號(hào)模式為紅、綠、黃各一。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

所有患者中男28 例，女1 例；年齡＜40 歲16 例，≥40 歲13 例；HIV 感染≤1 年18 例，HIV 感染＞1 年11 例；發(fā)生淋巴結(jié)腫大29 例；累及消化系統(tǒng)19 例，累及骨髓8 例，累及中樞6 例；Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期26 例，Ⅰ/Ⅱ期3 例；LDH 升高16 例，13 例未檢測(cè)；β2微球蛋白升高10 例，正常1 例，18 例未檢測(cè)；EBV 拷貝數(shù)＞500 13 例，≤500 16 例。

2.2 腫瘤組織病理學(xué)特征

腫瘤組織蘇木精-伊紅染色可見(jiàn)固有結(jié)構(gòu)消失、背景藍(lán)染，中等大腫瘤細(xì)胞呈鋪路石狀彌漫浸潤(rùn)，伴星空現(xiàn)象，29 例患者中10 例局部呈漿細(xì)胞樣分化，核分裂像、核碎裂常見(jiàn)，細(xì)胞核圓形、核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀。見(jiàn)圖1。

圖1 腫瘤組織病理學(xué)特征

2.3 腫瘤組織IHC、FISH 特征

29 例患者均CD20、CD10、Bcl-6 陽(yáng)性。29 例患者＞90%的腫瘤細(xì)胞Ki-67 陽(yáng)性，＞50%的腫瘤細(xì)胞C-MYC 陽(yáng)性，F(xiàn)ISH 檢測(cè)顯示均有MYC 易位。所有患者中CD38 陽(yáng)性27 例；MUM1 陽(yáng)性14 例；EBER 陽(yáng)性13 例。見(jiàn)圖2。

圖2 腫瘤組織IHC、FISH 特征

3 討論

BL 一種高侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤，存在8 號(hào)染色體上MYC 基因的易位和失調(diào)，BL 在AIDS 相關(guān)淋巴瘤中多見(jiàn)[2-3]，AIDS 相關(guān)淋巴瘤是艾滋病患者主要死亡原因[7-9]。AIDS 相關(guān)BL 表現(xiàn)為高風(fēng)險(xiǎn)特征[10]，其風(fēng)險(xiǎn)增加與多因素有關(guān)，包括免疫抑制的持續(xù)時(shí)間和程度、致B 細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子誘導(dǎo)及EBV 感染[11]。原位雜交檢測(cè)EBER 是明確腫瘤與EBV 相關(guān)的金標(biāo)準(zhǔn)，以往研究顯示，AIDS 相關(guān)BL 的EBER 陽(yáng)性率較高[12-13]，提示因HIV 和EBV 之間復(fù)雜相互作用而改變的機(jī)體微環(huán)境可能與AIDS 相關(guān)淋巴瘤發(fā)生有關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，AIDS 相關(guān)BL 患者男性較多，與AIDS 多在成年男性間流行情況有關(guān)；AIDS 相關(guān)BL 患者均有淋巴結(jié)病變，為多部位淋巴結(jié)腫大，可能與AIDS 患者免疫功能受損、CD4+T 細(xì)胞嚴(yán)重降低有關(guān)，AIDS 相關(guān)淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)與CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的水平呈反比[15]。AIDS 相關(guān)BL 累及淋巴結(jié)外部位常見(jiàn)[16]，本研究中累及消化系統(tǒng)最多，累及骨髓次之，提示臨床需綜合考慮淋巴結(jié)腫大和結(jié)外癥狀，避免漏診。LDH和β2 微球蛋白是監(jiān)測(cè)淋巴瘤敏感指標(biāo)[17]，本研究中也有部分患者存在這兩項(xiàng)指標(biāo)升高的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，AIDS 相關(guān)BL 的腫瘤病理學(xué)和免疫組化表達(dá)與非免疫缺陷BL 相似[18]。

對(duì)于AIDS 相關(guān)BL 患者，ART 與強(qiáng)化化療相結(jié)合具有良好效果[19]，生存率報(bào)道不一[2,20]。研究報(bào)道，部分AIDS 相關(guān)淋巴瘤患者可考慮自體干細(xì)胞移植[21]，其療效尚未確定[22]。有報(bào)道顯示，嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療可使難治復(fù)發(fā)BL 患者取得緩解[23]。AIDS 相關(guān)BL 存在復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)是AIDS 相關(guān)淋巴瘤患者死亡的主要原因[24]，需要規(guī)范該特殊人群的隨訪監(jiān)測(cè)。

綜上所述，因發(fā)病人群的特殊性，AIDS 相關(guān)BL 較少見(jiàn)，患者多為免疫功能低下的中年男性，均有淋巴結(jié)病變，常累及消化系統(tǒng)，治療需要個(gè)體化并兼顧ART。