基于真實(shí)世界研究對(duì)依拉環(huán)素治療中重度感染的療效與安全性的系統(tǒng)綜述與薈萃分析

肖婷婷， 喻 瑋， 王雪婷， 肖永紅

復(fù)雜性腹腔感染（cIAI）是累及腹腔或腹膜后間隙，伴或不伴有膿腫形成，具有全身感染中毒癥狀和體征的感染。cIAI是臨床常見病，容易發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（MODS），病死率高達(dá)10. 5%，耗費(fèi)大量醫(yī)院資源和醫(yī)療費(fèi)用[1-3]。不同的cIAI診治指南顯示，患者特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方式存在較大差異[4-5]。通過外科手術(shù)控制感染源是cIAI治療成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括清除壞死的感染組織、充分引流滲液或膿液。及時(shí)啟動(dòng)恰當(dāng)?shù)目咕委熓侵委焎IAI的重要組成部分。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療應(yīng)依據(jù)流行病學(xué)特征和微生物學(xué)結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)目咕幬?。然而，近年來，?xì)菌耐藥形勢(shì)日益惡化，我國cIAI中產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌目細(xì)菌持續(xù)處于較高水平，由此導(dǎo)致碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，增加了細(xì)菌對(duì)這類抗生素的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，2020年CHINET監(jiān)測(cè)顯示我國美羅培南耐藥肺炎克雷伯菌檢出率高達(dá)22.4%[6]。cIAI常見病原體包括革蘭陰性腸桿菌、兼性厭氧菌以及腸球菌等，我國和其他地區(qū)致病菌的分布沒有明顯差異[7-8]。面對(duì)嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)，臨床迫切需要新型的治療耐藥菌感染的抗菌藥物。

依拉環(huán)素是新一代全合成氟環(huán)素類抗菌藥物，屬于四環(huán)素大類，對(duì)革蘭陰性和革蘭陽性需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌及其耐藥菌株都有高度的抗菌活性；在動(dòng)物感染模型中表現(xiàn)出良好的治療效果。全球Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明依拉環(huán)素在cIAI受試者中具有良好的療效和耐受性，臨床療效非劣效于厄他培南或美羅培南，沒有觀察到四環(huán)素類抗菌藥物常見不良反應(yīng)以外新的安全性問題，最常見不良反應(yīng)為消化道和輸注部位反應(yīng)[8]。依拉環(huán)素于2018年分別在美國和歐洲批準(zhǔn)上市用于治療cIAI，并于2020年4月獲得新加坡批準(zhǔn)用于治療cIAI。2020年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）發(fā)布的治療耐藥革蘭陰性菌感染指南推薦依拉環(huán)素作為治療包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌感染的藥物選擇[9]。

本文旨在通過文獻(xiàn)檢索、系統(tǒng)綜述以及薈萃分析的方式，收集和匯總目前為止已發(fā)表的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，以了解依拉環(huán)素在真實(shí)世界情況下治療包括cIAI在內(nèi)的各種中重度感染的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“eravacycline or xerava or TP-434 or 7-fluoro-9-pyrrolidinoacetamido-6-demethyl-6-deoxytetracycline” 和“effectiveness or efficacy or safety or real world”在“篇名”“摘要”及“關(guān)鍵詞”中檢索PubMed和Medline數(shù)據(jù)庫中收錄的全部文獻(xiàn)。為了避免遺漏尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，以同樣的檢索策略檢索“clinicaltrials. gov”網(wǎng)站。檢索時(shí)間為建庫至2021年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為依拉環(huán)素臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)；②研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括臨床療效和安全性信息；③研究類型為非干預(yù)性真實(shí)世界研究，以減少對(duì)臨床結(jié)局影響。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除不符合以上標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，以及：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，或該文獻(xiàn)為某研究的階段性報(bào)告，而另有其他發(fā)表的文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)告該研究更完整結(jié)果；②實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究或沒有臨床資料的分析；③文中提及依拉環(huán)素臨床信息，但實(shí)際是引用其他研究的文獻(xiàn)；④綜述、評(píng)論或講座。

1.4 數(shù)據(jù)提取

對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)類型，樣本量、患者平均年齡、性別、感染類型，依拉環(huán)素用藥劑量和頻次、平均用藥時(shí)間，臨床療效、不良事件/不良反應(yīng)等。

1.5 終點(diǎn)指標(biāo)

考察的療效終點(diǎn)指標(biāo)為依拉環(huán)素臨床有效率，以文獻(xiàn)定義的“治療期間臨床感染癥狀消失或恢復(fù)”為準(zhǔn)。安全性終點(diǎn)指標(biāo)為報(bào)告的不良事件發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將提取出的數(shù)據(jù)按不同文獻(xiàn)輸入電子表格，采用R軟件（3.6.2版）進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

對(duì)療效終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行薈萃分析計(jì)算合并的療效，提供各文獻(xiàn)中療效終點(diǎn)估計(jì)及95% 置信區(qū)間（CI）的森林圖，并采用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同文獻(xiàn)療效數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)納入文獻(xiàn)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.05，I2≤50%時(shí)，說明納入的文獻(xiàn)之間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算研究水平數(shù)據(jù)合并的臨床有效率。

對(duì)于安全性終點(diǎn)指標(biāo)及患者數(shù)據(jù)（如性別、感染類型），將不同文獻(xiàn)的可追溯數(shù)據(jù)進(jìn)行簡(jiǎn)單合并，計(jì)算合并后的描述性統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

依據(jù)檢索策略，共檢索到文獻(xiàn)109篇，其中101篇為無關(guān)或重復(fù)文獻(xiàn)（圖1）。共收集8篇真實(shí)世界研究報(bào)告，但其中3篇為同一研究的階段性報(bào)告（第一作者均為Sara Alosaimy，且與通信作者確認(rèn)）[10-14]，故按篩選標(biāo)準(zhǔn)，取最新發(fā)表的也是最完整結(jié)果那一篇，以剔除重復(fù)數(shù)據(jù)。經(jīng)過上述篩選，最終納入本研究文獻(xiàn)為5篇，其中正式發(fā)表的論文2篇，會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)3篇。

2.2 基本信息匯總

納入分析5篇文獻(xiàn)全部為回顧性研究，包含3個(gè)單中心和2個(gè)多中心研究。共有265例不同類型感染患者的數(shù)據(jù)，包含的病例就診時(shí)間不一，總體時(shí)間跨度為在依拉環(huán)素獲FDA批準(zhǔn)后，即2018年到2020年底。通過異質(zhì)性分析，除了Van Hise等[14]的研究外，其他4項(xiàng)研究不存在顯著異質(zhì)性，可以合并分析。因此，在以下對(duì)療效終點(diǎn)的分析中將Van Hise等[14]的研究進(jìn)行單獨(dú)描述，對(duì)其他4個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析以評(píng)估其合并的療效。

不同研究中，由于研究目的的差異，患者基本情況數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)方式各有不同，報(bào)道依拉環(huán)素治療療程最短為3 d，最長(zhǎng)為73 d，見表 1。

表1 各研究中依拉環(huán)素治療用藥信息Table 1 Details about the dose， treatment duration， and combination regimen of eravacycline in each study

2.2.1 共同分析的4篇文獻(xiàn)基本情況 4個(gè)研究共包含215例患者，單個(gè)研究樣本量最大為165例，最小為8例。所有研究均包含cIAI，也同時(shí)包含其他感染類型，如肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染等（表2）。最常見的為腹腔感染（63例，29.3%）、呼吸道感染（54例，25.1%）和皮膚與軟組織感染（36例，16.7%）。

表2 納入薈萃分析的4篇文獻(xiàn)中患者感染類型分布Table 2 Site of infections reported in the 4 studies included in this meta-analysis

Carr等[10]的研究中23例患者急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE Ⅱ）平均值為20±11，其中14例患者微生物培養(yǎng)顯示多種致病原，4例伴有血流感染，依拉環(huán)素療程中位時(shí)間為8 d（ 范圍3～30 d），19例患者聯(lián)合使用其他抗菌藥治療，治療期間4例（19%）死亡。Lunsted等[13]的研究中，重點(diǎn)描述了患者感染類型，耐藥致病菌和合并用藥情況，8例患者的致病菌包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）各2例，碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB） 1例，依拉環(huán)素治療劑量為1 mg/kg 每12小時(shí)1次或1.5 mg/kg 每24小時(shí)1次（有1例患者合并使用了CYP3A 誘導(dǎo)劑撲米酮，按說明書調(diào)整給藥方式），治療平均時(shí)間為16 d（范圍4～30 d），1例為感染疾病導(dǎo)致死亡。Alosaimy等[11]研究中，165例患者的APACHE Ⅱ和綜合并發(fā)癥指數(shù)（CCI）中位值分別為14.0（四分位數(shù)10.0，20.2）和3.0（四分位數(shù)1.5，5.5），其中146例患者（88.5%）有多重耐藥（MDR）風(fēng)險(xiǎn)因素，93例（56.4%）依拉環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥治療，79例（55.2%）為醫(yī)院獲得性感染，30 d病死率為20.0%，90 d病死率為29.9%。Hwang等[12]報(bào)道了其研究的19例患者中的合并癥情況，其中18例（94.7%）有合并癥，平均CCI評(píng)分3（0～8），13例（68.4%）患者存在耐藥危險(xiǎn)因素（近期住院使用抗菌藥物），依拉環(huán)素治療劑量為1 mg/kg 每12小時(shí)1次或1.5 mg/kg 每24小時(shí)1次，治療時(shí)間平均為24 d（范圍4～73 d）。

2.2.2 單獨(dú)分析的1篇文獻(xiàn)基本情況 研究中50例接受依拉環(huán)素治療的感染患者均在院外接受最后一劑治療，最常見的為腹腔感染（17例，34%）、呼吸道感染（9例，18%）和糖尿病足感染（6例，12%）。大多數(shù)（88%）患者合并2種或以上基礎(chǔ)疾病，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、腫瘤、腎功能不全等，僅3例無合并癥，平均CCI評(píng)分3.3（范圍0～6）。依拉環(huán)素治療劑量為1.5 mg/kg每24小時(shí)1次，療程5～26 d[14]。

2.3 療效結(jié)果的薈萃分析

5篇文獻(xiàn)均對(duì)臨床有效率給予了描述。對(duì)可合并分析的4篇文獻(xiàn)的臨床有效率進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果以及按文獻(xiàn)列舉的臨床有效率森林圖見圖2。4篇文獻(xiàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.22，I2=33%）說明各研究間沒有明顯異質(zhì)性，故薈萃分析將采用固定效應(yīng)模型的分析過程。4個(gè)研究的臨床有效率在52%～73%，采用固定效應(yīng)模型的薈萃分析匯總的臨床有效率為69%（95%CI：62%～75%）。Van Hise等[14]研究中患者臨床有效率為94.0%（47/50），明顯高于上述4篇文獻(xiàn)報(bào)道的療效結(jié)果。

2.4 安全性結(jié)果匯總

采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)全部5篇文獻(xiàn)報(bào)告的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行匯總（表3）。265例患者中，共29例（10.9%）發(fā)生不良事件，最常見為胃腸道反應(yīng)。有11例（4.2%）患者因不良事件提前停用依拉環(huán)素治療，但導(dǎo)致提前停藥的不良事件全部文獻(xiàn)均未做詳細(xì)說明。

表3 患者的不良事件發(fā)生率Table 3 Incidence of adverse events in each study

3 討論

依拉環(huán)素是全球第一個(gè)全合成的氟環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、VRE、產(chǎn)ESBL和CRE與多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）等具有良好的體外活性[15]。2018年在歐美批準(zhǔn)用于治療18歲及以上患者中由下列敏感細(xì)菌引起的cIAI：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、咽峽炎鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、類桿菌屬和狄氏副擬桿菌，推薦的給藥方案為1 mg/kg，每12小時(shí)1次，推薦的療程為4～14 d，并應(yīng)根據(jù)感染嚴(yán)重程度和部位以及患者臨床應(yīng)答情況，選擇療程。本文納入分析的5篇資料均來自美國的真實(shí)世界的報(bào)道。

本次納入薈萃分析的4篇研究的215例患者，多數(shù)為嚴(yán)重感染患者，其中有3篇報(bào)告了研究期間的患者病死率在12.5%～20.0%，1篇報(bào)道了90 d死亡率接近30%。所觀察患者具有耐藥菌感染（包括CRE和CRAB）或有耐藥風(fēng)險(xiǎn)因素，伴隨多種基礎(chǔ)疾病或合并癥，APACHE Ⅱ評(píng)分多數(shù)在10分以上，CCI在3分左右或類似合并癥評(píng)分達(dá)到6分，整體給藥時(shí)間也普遍比較長(zhǎng)（3篇報(bào)道中有超過14 d的療程）和/或合并其他抗菌藥物使用；所有患者中腹腔感染最常見，其次為肺部感染，這兩者占超過50%的病例數(shù)，另外還包括血流感染、皮膚軟組織感染等。對(duì)治療終點(diǎn)臨床有效率進(jìn)行薈萃分析結(jié)果顯示，4篇涉及病情較重的患者接受依拉環(huán)素治療后的總體臨床有效率為69%（95%CI：62%～75%），提示依拉環(huán)素治療耐藥菌感染和嚴(yán)重感染患者（包括腹腔感染）具有良好的臨床療效。由于樣本量較小以及缺乏文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的支持，未能分別針對(duì)不同的感染部位單獨(dú)進(jìn)行匯總分析。另一研究入選的50例患者部分為社區(qū)獲得性感染，臨床有效率則高達(dá)94%。以上研究中依拉環(huán)素治療劑量為1 mg/kg 每12小時(shí)1次或1.5 mg/kg 每24小時(shí)1次，研究中雖未明確區(qū)分兩種治療方案的療效數(shù)據(jù)，總體療效結(jié)果提示依拉環(huán)素不同給藥方案在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下治療不同部位感染、包括耐藥菌所致的嚴(yán)重感染均具有良好的臨床療效。依拉環(huán)素在國外已開展2項(xiàng)Ⅲ期研究用于驗(yàn)證在cIAI的療效和安全性，分別選擇厄他培南與美羅培南作為對(duì)照藥。研究結(jié)果顯示依拉環(huán)素在改良意向治療（MITT）人群中的治愈率分別為86.8%和90.8%，達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的非劣效界值，證明依拉環(huán)素治療cIAI的療效與碳青霉烯類相當(dāng)。與依拉環(huán)素治療cIAI的Ⅱ期和Ⅲ期注冊(cè)研究人群相比，依拉環(huán)素在真實(shí)世界中的使用場(chǎng)景更加廣泛，包括住院患者與門診患者。此外，治療的感染類型也不局限于cIAI，其他常見的包括肺部感染、血流感染、皮膚軟組織感染等也顯示出良好的療效。對(duì)比注冊(cè)臨床研究和真實(shí)世界研究的入組人群，注冊(cè)研究的患者經(jīng)過入排標(biāo)準(zhǔn)的篩選，病情相對(duì)較輕（參考APACHE Ⅱ評(píng)分），具有更高的臨床治愈率[16-18]。

安全性合并分析結(jié)果顯示患者治療不良事件發(fā)生率為10.9%，主要為胃腸道反應(yīng)，因不良事件提前停用依拉環(huán)素的發(fā)生率較低（共11例，占4.2%），表明依拉環(huán)素在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的臨床應(yīng)用具有良好的安全性和耐受性。在注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，依拉環(huán)素總體安全耐受性良好，胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐以及輸注部位反應(yīng)是常見的不良反應(yīng)，四環(huán)素類藥物常見不良反應(yīng)以外新的安全性問題，與真實(shí)世界研究結(jié)果基本一致[16-18]。

本次納入分析的研究均為真實(shí)世界回顧性數(shù)據(jù)，納入分析的數(shù)據(jù)量有限，數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)不一，患者的感染類型、基線情況等分布各異，給數(shù)據(jù)的合并分析帶來一定的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致其結(jié)果的解讀存在一定的局限性。但這些研究提供了依拉環(huán)素在真實(shí)世界的應(yīng)用情況及其有效性/安全性數(shù)據(jù)，在以新藥上市為目的的隨機(jī)對(duì)照研究提供的數(shù)據(jù)之外，為依拉環(huán)素實(shí)際應(yīng)用于臨床提供了寶貴的數(shù)據(jù)支持和有效證據(jù)。隨著依拉環(huán)素臨床應(yīng)用的逐步推廣，未來會(huì)積累更多來自于真實(shí)世界的患者數(shù)據(jù)，將進(jìn)一步為依拉環(huán)素實(shí)際臨床應(yīng)用的療效與安全性提供更為全面的證據(jù)支持。