疏肝調(diào)脂湯對(duì)糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病患者炎性因子及瘦素水平的影響

趙曉超，焦 霖

(宿州市第一人民醫(yī)院，安徽 宿州 234000)

非酒精性脂肪性肝病是一種與遺傳和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性肝臟損傷疾病，多發(fā)于高血脂癥、糖尿病、代謝綜合征等代謝異?；颊撸S著病情的進(jìn)展，可引發(fā)肝纖維化[1]。研究顯示，65%～70%的2型糖尿病患者會(huì)合并非酒精性脂肪性肝病，且2型糖尿病常加速脂肪肝病情發(fā)展，同時(shí)非酒精性脂肪性肝病也常導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，促進(jìn)心血管疾病及糖尿病微血管病變發(fā)生[2-3]。糖耐量異常是2型糖尿病的前驅(qū)表現(xiàn)，糖耐受異常并非酒精性脂肪性肝病的患者不在少數(shù)，該類患者存在明顯胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。目前西醫(yī)對(duì)于糖耐量異常合并非酒精性脂肪性肝病主要給予減重降脂、改善胰島素抵抗、保肝等治療，但整體療效并不理想?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2017 年版)》[4]中明確了中醫(yī)藥治療的作用。中醫(yī)認(rèn)為，糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病發(fā)生以脾虛為本，肝郁是疾病發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，證型以肝郁脾虛證最常見，健脾疏肝是治療本病的關(guān)鍵。筆者基于該病的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，自擬疏肝調(diào)脂湯治療糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病肝郁脾虛證，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖耐量異常診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖(2hPG)7.8～11.1 mmol/L。非酒精性脂肪性肝病診斷參照《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]：①患者無飲酒史，或飲酒量男性每周少于140 g，女性每周少于70 g；②表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝脾腫大、乏力、消化不良等；③血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p中度升高；④B超檢查符合彌漫性脂肪肝診斷。中醫(yī)診斷參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[6]，辨證為肝郁脾虛證：主癥為胸脅脹滿或走竄作痛，每遇郁怒煩惱而發(fā)作；次癥為腹脹，腹痛欲瀉，便溏，倦怠無力，善太息，煩悶抑郁，食欲不振；舌質(zhì)淡，苔膩或薄白，舌邊有齒痕，脈弦細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～70歲，脂肪肝分度為輕度和中度，患者意識(shí)清晰，均簽署書面知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并酒精性脂肪肝、藥物性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他肝病患者，合并感染、糖尿病酮癥中毒等糖尿病并發(fā)癥者，曾有大量或長(zhǎng)期的飲酒史者，合并心腦血管疾病、腎臟疾病、甲狀腺疾病、精神疾病、腫瘤者，合并厭食癥、營(yíng)養(yǎng)不良者，近期服用過對(duì)糖脂代謝可能會(huì)產(chǎn)生影響的藥物者，哺乳期女性及孕產(chǎn)婦。

1.4一般資料 選擇2020年11月—2021年9月宿州市第一人民醫(yī)院收治的82例糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病患者，按照完全隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組41例，男25例，女16例；年齡20～69(56.2±4.1)歲；體質(zhì)指數(shù)20～29(26.1±2.8)kg/m2；糖耐量異常病程1～8(5.5±1.7)年；脂肪肝分度：輕度17例，中度24例。對(duì)照組41例，男24例，女17例；年齡21～68(56.4±4.0)歲；體質(zhì)指數(shù)21～29(25.8±2.7)kg/m2；糖耐量異常病程2～8(5.6±1.6)年；脂肪肝分度：輕度16例，中度25例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 對(duì)照組：指導(dǎo)患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，改變不健康的生活方式，適量增加有氧運(yùn)動(dòng)等，給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g)口服，起始劑量每次0.5 g，每日1次，后每周每次增加0.5 g，最大不超過2.0 g；利拉魯肽注射液(諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg)睡前皮下注射，起始劑量0.6 mg/d，治療1周后，劑量增加至1.2 mg/d。觀察組：基礎(chǔ)治療同對(duì)照組，加服疏肝調(diào)脂湯，組方：薏苡仁、澤瀉、茯苓各20 g，黨參、白術(shù)(炒)、荷葉、麥芽、山楂、白芍(炒)、當(dāng)歸(炒)各15 g，陳皮、半夏各10 g，柴胡(醋)6 g。每日1劑，早晚分次服用。2組治療時(shí)間均為12周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床癥狀積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中的癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后胸脅脹痛、煩悶抑郁、倦怠無力、脘腹脹滿、食欲不振、便溏癥狀進(jìn)行量化積分，按照癥狀嚴(yán)重程度分別記0～3分，得分越高，代表癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2糖代謝指標(biāo) 采集患者治療前后外周靜脈血，使用全自動(dòng)血液生化儀檢測(cè)FPG、2hPG及空腹胰島素(FINS)水平，并根據(jù)公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR =FPG×FINS/22.5)。

1.6.3血脂及肝功能代謝指標(biāo) 采集患者治療前后外周靜脈血，使用全自動(dòng)血液生化儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平。

1.6.4炎性因子及血清瘦素(Leptin)水平 采集患者治療前后外周靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平，使用放射免疫法檢測(cè)Leptin水平。

1.6.5臨床療效 根據(jù)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及臨床癥狀積分制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者臨床癥狀顯著緩解，血糖、血脂及肝功能指標(biāo)正常，彩色超聲多普勒檢查提示肝臟血管清晰，回聲明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀積分降低70%以上；有效：患者臨床癥狀有緩解，血糖、血脂及肝功能指標(biāo)明顯改善，彩色超聲多普勒檢查提示肝臟血管模糊，回聲明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀積分降低30%～70%；無效：患者臨床癥狀、血糖、血脂、肝功能指標(biāo)及肝臟彩色超聲多普勒檢查未見改善，臨床癥狀積分降低不足30%?？傆行?顯效+有效。

1.6.6安全性 記錄2組與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組臨床癥狀積分比較 治療后，2組胸脅脹痛、煩悶抑郁、倦怠無力、脘腹脹滿、食欲不振、便溏癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)臨床癥狀積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病患者臨床癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組糖代謝指標(biāo)比較 2組治療后FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.32組脂代謝指標(biāo)比較 2組治療后TC、TG及LDL-C水平均明顯低于治療前(P<0.05)，HDL-C水平均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪肝患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較

2.42組肝功能指標(biāo)比較 2組治療后AST、ALT水平均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪肝患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.52組炎性因子指標(biāo)和Leptin水平比較 2組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-1β、Leptin水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病患者治療前后炎性因子指標(biāo)和Leptin水平比較

2.62組臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率為90.2%，對(duì)照組總有效率為73.2%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.72組安全性比較 2組在接受利拉魯肽初次治療時(shí)，各出現(xiàn)1例輕度胃腸道反應(yīng)，減少注射劑量后，不良反應(yīng)均消失，該2例患者在后續(xù)治療過程中逐漸適應(yīng)，未再發(fā)生胃腸道反應(yīng)。2組均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

糖耐量異常是糖尿病的早期表現(xiàn)，也是促進(jìn)胰島素抵抗產(chǎn)生的重要因素。血糖異常會(huì)引起心腦血管、腎臟、肝臟等組織器官損傷，其中以非酒精性脂肪性肝病最為常見。非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟疾病等均有顯著相關(guān)性，而這些疾病均與血脂異常、慢性炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗有關(guān)[8]；機(jī)體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子水平異常增高，引發(fā)肝臟損傷和胰島素抵抗加劇，可見，血糖異常與非酒精性脂肪性肝病相互影響，互為因果[9]。Leptin是一種由白色脂肪組織分泌的多肽類激素，具有調(diào)節(jié)人體能量代謝的作用，其與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要的相關(guān)性，并能促進(jìn)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，加重高胰島素血癥，誘發(fā)肝臟脂代謝紊亂，導(dǎo)致脂肪大量堆積于肝組織細(xì)胞內(nèi)[10]。

目前糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病的治療主要是改善患者胰島素抵抗，控制血糖和血脂水平，阻斷疾病進(jìn)展。鹽酸二甲雙胍片是治療2型糖尿病的一線藥物，該藥物能提高胰島素的敏感性，增加全身組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用率，并能抑制肝糖異生，減少肝糖輸出量，改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[11]。利拉魯肽是一種利用現(xiàn)代基因重組技術(shù)形成的胰高血糖素樣肽-1類似物，能夠促進(jìn)β細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)胰島素分泌，對(duì)抗胰高血糖素分泌，有效控制血糖水平，并能延長(zhǎng)胃腸排空時(shí)間，降低食欲，減輕患者體質(zhì)量，改善胰島素抵抗[12]。本研究中對(duì)照組采用鹽酸二甲雙胍片、利拉魯肽注射液治療12周后，臨床癥狀積分、糖脂代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、炎性指標(biāo)及Leptin水平均明顯改善，總有效率為73.2%，證實(shí)該治療方案對(duì)糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病具有一定的治療效果。

糖耐量異?？蓺w屬為中醫(yī)“消癉”范疇，非酒精性脂肪性肝病可歸屬中醫(yī)“脅痛”“肝癖”等范疇，二病相合可歸屬“痰濁”“痞滿”“脅痛”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生主要是因患者嗜食肥甘厚膩之物，體內(nèi)聚集大量的痰濕之邪，導(dǎo)致脾氣不升，脾失健運(yùn)，脂膏逐漸積攢于肝臟內(nèi)，中焦氣機(jī)受阻，津液不能正常運(yùn)行，進(jìn)而產(chǎn)生濕、痰、濁、瘀等多種病理產(chǎn)物，留滯于肝而致病。故本病病位在肝，涉及脾臟，疏肝則氣機(jī)調(diào)暢，有助于血運(yùn)暢通，健脾則能促進(jìn)痰濕消除，因而疏肝健脾是治療本病的重要原則。本研究使用的疏肝調(diào)脂湯中黨參健脾益胃、補(bǔ)益氣血；炒白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；醋柴胡疏肝升陽(yáng)、和解表里；茯苓健脾寧心、滲濕利水；炒白術(shù)益氣健脾、燥濕利水；山楂健胃消積；薏苡仁健脾滲濕；麥芽行氣健脾；姜半夏消痞散結(jié)、燥濕化痰；陳皮健脾理氣、化痰燥濕；荷葉升發(fā)脾胃清陽(yáng)之氣；炒當(dāng)歸活血補(bǔ)血；澤瀉滲濕瀉熱?？v觀全方，以疏肝健脾為要，能夠促使肝氣疏通調(diào)達(dá)，脾氣健運(yùn)，從而痰濕得消，肝絡(luò)疏通，病情得緩。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黨參有效成分具有調(diào)節(jié)血糖和血脂、延緩糖尿病病程進(jìn)展、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抗炎、抗氧化及保肝的作用[13]；白芍可保肝、抗炎、增強(qiáng)胰島素敏感性[14]；柴胡具有抗炎、解熱、保肝及免疫調(diào)節(jié)的作用[15]；茯苓、白術(shù)具有抗炎、調(diào)血脂、降血糖、保肝的作用[16-17]；薏苡仁具有抗炎、提高機(jī)體免疫力及調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用[18]；荷葉有降血脂、減重、拮抗肝損傷、抑制脂肪肝的作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床癥狀評(píng)分、糖脂代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、炎性因子指標(biāo)、Leptin水平均明顯低于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組，無明顯不良反應(yīng)。提示在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合疏肝調(diào)脂湯治療糖耐量異常并非酒精性脂肪性肝病療效更好，有助于進(jìn)一步控制血糖、血脂，減輕炎癥反應(yīng)，抑制肝臟脂肪堆積，保護(hù)肝臟，且應(yīng)用安全。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。