中藥防治糖尿病心肌病的藥理機(jī)制研究進(jìn)展

尚葛礎(chǔ)，王瀟永，高 燕

(山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是一種發(fā)生于糖尿病患者的無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病或高血壓疾病的心室功能障礙，其病變特征主要包括左心室肥厚、舒張功能障礙和心肌纖維化[1]。目前臨床對(duì)于DCM的治療尚缺乏特異性藥物，針對(duì)這類疾病，臨床多采取預(yù)防與治療該疾病潛在風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)策略，包括使用抗纖維化藥物、抗炎藥物和抗氧化劑等[2]。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者深入研究了多種中藥及其活性成分對(duì)DCM的預(yù)防和治療的相關(guān)機(jī)制，為其治療提供了理論支持。

1 DCM的發(fā)病機(jī)制

糖尿病患者常伴有胰島素抵抗、葡萄糖水平升高，促炎細(xì)胞因子水平升高、游離脂肪酸增加，激活氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)增加，同時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)異常激活，心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞病變及細(xì)胞凋亡共同加速了心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致糖尿病患者左心室肥厚和舒張功能障礙，病情進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)心臟收縮功能障礙，甚至全心衰[3-4]。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)DCM病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)并無(wú)糖尿病心肌病這一病名，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀，此病應(yīng)屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“消渴”“消癉”“胸痹”“真心痛”“心悸”等范疇?！端貑?wèn)·奇病論》記載：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！庇纱丝梢?jiàn)，《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期的醫(yī)者就對(duì)本病有了基本的認(rèn)識(shí)。后經(jīng)現(xiàn)代多位醫(yī)者的不斷研究，其中醫(yī)發(fā)病病因與機(jī)制得到進(jìn)一步闡釋?？讜车萚5]認(rèn)為此病以氣虛為本，血瘀為標(biāo)，氣血失和乃疾病的根本病因，疾病后期氣陰兩傷，更易誘發(fā)各種變證。朱宇溪等[6]認(rèn)為本病主要發(fā)病機(jī)制為脾、肺、腎陰虛燥熱，不斷耗氣傷陰, 傷及心臟, 導(dǎo)致氣陰兩虛, 心體受損, 氣、血、陰、陽(yáng)匱乏，臟腑功能失調(diào), 進(jìn)而導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁、寒凝，痹阻心脈。郭儀等[7]認(rèn)為，脾氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，而導(dǎo)致氣虛血瘀，治宜采用補(bǔ)法, 健脾益氣，同時(shí)佐以理氣、活血、化瘀之藥。樊一波等[8]認(rèn)為，益氣、養(yǎng)陰、活血的單味中藥或以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)為組方原則的復(fù)方治療此病效果更顯著。綜上所述，現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家普遍認(rèn)為DCM的主要病機(jī)為氣虛與陰虛，久則氣血陰陽(yáng)俱虛，進(jìn)而導(dǎo)致瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物痹阻心脈，心脈不暢，發(fā)為此病。

3 DCM中醫(yī)病機(jī)研究

中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)于2011年公布了《糖尿病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》，將糖尿病的中醫(yī)證型分為DM期與并發(fā)癥期兩大類，DM期可分為郁、熱、虛三大類，并發(fā)癥期又包括損證與諸多兼證[9]。

3.1DM期

3.1.1郁類 名中醫(yī)裴瑞霞教授提出了以疏肝解郁為主的治療大法，肝以血為體，以氣為用，肝臟疏泄失常，氣機(jī)郁滯，則肝陽(yáng)化火化熱，陰液虧損，陰虛燥熱，發(fā)為此病，故應(yīng)采取疏肝解郁健脾之法，以逍遙散為代表方進(jìn)行治療[10]。柴胡為逍遙散的君藥，有疏肝理氣之功效，柴胡的主要活性成分柴胡多糖對(duì)白細(xì)胞介素-1α(interleukin 1α，IL-1α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的生成以及衰老相關(guān)基因p53和p16的表達(dá)均有抑制作用，提示柴胡多糖可通過(guò)降低炎性細(xì)胞因子水平和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，有效抑制炎癥反應(yīng)與細(xì)胞衰老[11]。其臣藥當(dāng)歸的主要成分當(dāng)歸多糖(Angelica polysaccharide，AP)被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)阻斷NF-κB和p38MAPK，上調(diào)microRNA-143mRNA的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(eNOS)的水平，減輕TNF-α誘導(dǎo)的MIN6細(xì)胞損傷[12]。

3.1.2熱類 國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，消渴病以“熱”為主，同時(shí)需鑒別“燥熱”“濕熱”“瘀熱”[13]。“瘀血”是此病重要的病理因素，瘀熱相搏, 治當(dāng)涼血與散瘀聯(lián)合使用，采用清熱通絡(luò), 涼血化瘀之法, 臨床代表方劑為增液湯(zengye decoction，ZYD)。Wang等[14]使用ZYD對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)HepG2細(xì)胞、C2C12肌管細(xì)胞和3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取顯著增加，提示ZYD可通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖代謝，緩解胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

3.1.3虛類 我國(guó)近代中醫(yī)名家施今墨先生認(rèn)為，消渴病以陰虛燥熱為本，火炎于上，水虧于下，水火不相既濟(jì)，熱傷于陰，終致津液虧耗，日久則氣陰兩虛，應(yīng)采用益氣養(yǎng)陰清熱之法，治以甘寒生津之方，如生脈散(shengmai powder，SMP)[15]?，F(xiàn)代醫(yī)者據(jù)此對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，Zhang等[16]通過(guò)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析發(fā)現(xiàn)，SMP能夠調(diào)節(jié)與糖代謝、脂代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族的內(nèi)源性或外源性凋亡途徑或因子，抑制細(xì)胞凋亡，從而延緩擴(kuò)張型心肌病的發(fā)展。

3.2并發(fā)癥期 國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世把糖尿病分為初、中、晚三期，晚期脾虛日甚，氣血化生匱乏，病變必由脾及腎，腎氣虧耗，陽(yáng)氣外泄，寒自內(nèi)生，或夾痰濕、瘀血等實(shí)邪，但病機(jī)仍以脾腎虧虛、正氣不足為主，可予六味地黃丸(liuwei dihuang pill，LWP)加減治療[17]。LWP的君藥熟地黃可逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶mRNA表達(dá)的增加與糖原含量的降低，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，山藥可改善胰島素抵抗，牡丹皮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，澤瀉可調(diào)節(jié)免疫、抗炎，茯苓抑制ROS生成，具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，LWP可抑制肝臟中糖異生酶的活性，增強(qiáng)胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)和胰島素受體底物-2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)的表達(dá)，改善IR，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[18]。

4 中藥防治DCM的藥理機(jī)制研究

4.1抑制氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激是糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制之一，氧化與抗氧化作用失衡可導(dǎo)致IR，線粒體與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(ROS) ，同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶的激活、促纖維化基因表達(dá)和NF-κB過(guò)度激活等多種異常引起心肌細(xì)胞壞死，誘發(fā)間質(zhì)膠原沉積，進(jìn)而加速心肌間質(zhì)纖維化進(jìn)程，并增加血管擴(kuò)張性病變發(fā)生率。

中藥可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，提高抗氧化能力，減輕炎癥反應(yīng)。Tao等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA(Tanshinone ⅡA)可通過(guò)抑制糖尿病大鼠血液中的葡萄糖，調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物C/EBP同源蛋白(CHOP)凋亡信號(hào)通路，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，阻止線粒體結(jié)構(gòu)損傷和肌原纖維紊亂，達(dá)到抑制氧化應(yīng)激的目的。而銀杏葉(ginkgo biloba，GB)提取物如白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯可通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化酶的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激，同時(shí)抑制IL-1、IL-6和TNF-α等多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[20]。參麥注射液中的有效單體成分麥冬皂苷D(OP-D)也可通過(guò)激活PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路和抑制NF-κB信號(hào)通路，減少乳酸脫氫酶和肌酸激酶的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用，減輕氧化應(yīng)激，促進(jìn)受損心肌結(jié)構(gòu)的恢復(fù)[21]。Wu等[22]通過(guò)分析天然多酚姜黃素(curcumin，Cur)治療糖尿病大鼠的相關(guān)機(jī)制，最終得出結(jié)論，Cur可抑制ROS的產(chǎn)生，使抗凋亡蛋白如bcl-2蛋白表達(dá)增加，減少心肌細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少心肌脂質(zhì)堆積，明顯改善心肌肥厚。而穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide，Andro)可通過(guò)抑制NADPH氧化酶(NOX)的激活和增強(qiáng)核因子紅系2相關(guān)因子(NRF2)的表達(dá)，抑制ROS的產(chǎn)生，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌纖維化和心肌肥厚，且抑制細(xì)胞凋亡的臨床療效隨劑量增加而提高[23]。黃芪多糖(astragalus polysaccharide,APS)則通過(guò)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)和未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)，調(diào)節(jié)PERK-ATF6-CHOP信號(hào)通路，從而達(dá)到減少細(xì)胞凋亡的目的[24]。

4.2抑制RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活 高糖條件下體內(nèi)的血管緊張素Ⅱ(angiotension Ⅱ,Ang-Ⅱ)、 心鈉素(atrial natriuretic peptide,ANP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、兒茶酚胺(catecholamine,CA)以及調(diào)節(jié)血管收縮的內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)均顯著升高，導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，加速心肌纖維化進(jìn)程。

Meng等[25]通過(guò)對(duì)由當(dāng)歸、牛膝、黃芪、黨參、石斛、玄參、金銀花與甘草組成的通塞脈片(tongsaimai,TSM)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TSM可顯著降低AngⅡ和醛固酮水平，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)和TNF-α表達(dá)，抑制心肌肥大和膠原沉積，延緩心肌組織形態(tài)學(xué)改變。另有研究表明，去甲烏堿聯(lián)合姜辣素(higenamine-gingerol,HG-GR)具有下調(diào)RAAS系統(tǒng)相關(guān)分子Ang-Ⅱ、ALD、ET-1水平和上調(diào)LKB1/AMPKα/Sirt1途徑表達(dá)的作用，可減輕線粒體呼吸功能損害與能量代謝紊亂，促進(jìn)心肌能量代謝與線粒體能量代謝[26]。

4.3調(diào)節(jié)胰島素抵抗 胰島素抵抗是指胰島素協(xié)助機(jī)體靶細(xì)胞(包括肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞)攝取和利用葡萄糖的能力低下。Pan等[27]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)由黃連、干姜、人參、甘草、半夏、桂枝和大棗組成的黃連湯(huanglian decoction，HLD)的多組分、多靶點(diǎn)進(jìn)行鑒定，并分析各組分、靶點(diǎn)與代謝途徑，研究發(fā)現(xiàn)HLD可以調(diào)節(jié)GLUT4、INSR、MAPK1等靶基因及胞嘧啶、L-肉堿、葡萄糖、檸檬酸和苯丙酮酸等不同代謝產(chǎn)物，增加胰島素分泌，改善IR指數(shù)和胰島素敏感性，增強(qiáng)抗氧化能力，減少糖尿病并發(fā)癥。另有臨床試驗(yàn)表明，由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草組成的苓桂術(shù)甘湯(lingguizhugan decoction，LGZG)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，提高糖尿病患者的食欲，增加能量攝入，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪合成與β氧化的基因表達(dá)，改善胰島素抵抗[28]。

4.4改善代謝異常 游離脂肪酸攝入與利用失衡會(huì)持續(xù)刺激胰島素分泌，誘發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)而產(chǎn)生心肌脂毒性，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞脂質(zhì)堆積、線粒體功能障礙、氧需量增加和活性氧過(guò)度生成。4-O-甲基和厚樸酚(4-O-methyl honokiol)是從厚樸中分離到的木脂素類化合物，為PPARγ的激動(dòng)劑，可抑制NF-κB的活性。Zheng等[29]使用4-O-Methyl honokiol對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)高糖高脂導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂毒效應(yīng)明顯得到抑制，提示其主要機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)MPK/CPT1介導(dǎo)的脂肪酸氧化，改善脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)脂質(zhì)功能紊亂，降低骨骼肌脂毒性。同時(shí)，糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白嚴(yán)重不足，使心肌細(xì)胞葡萄糖利用率降低。胰島素可抑制糖原分解，刺激糖原合成，減少糖異生，促進(jìn)糖代謝，而胰島素抵抗使糖代謝過(guò)程失調(diào)。Cui等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、黃連可調(diào)節(jié)代謝譜和MAPK/PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而改善糖脂代謝，二者的聯(lián)合提取物通過(guò)調(diào)節(jié)與糖代謝相關(guān)的酶活性，緩解葡萄糖消耗和攝取的減少，改善胰島素抵抗并調(diào)節(jié)血脂。

4.5調(diào)節(jié)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 微血管血流受損、持續(xù)性高血糖和ROS的過(guò)量生成，促使血液中的NO含量下降，血管活性因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)紊亂，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙，供血減少，中小動(dòng)脈損傷，進(jìn)而加速心肌纖維化和心功能不全的發(fā)生。Khan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素(wogonin)可上調(diào)內(nèi)皮型eNOS的活性，提高血管內(nèi)皮NO的生物利用率，舒張血管，減少膠原沉積，下調(diào)ANP和TGF-β1的表達(dá)。Zhai等[32]觀察了葛根丹參提取物(gegen-danshen extract，GD extract)對(duì)左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎造模的心肌梗死大鼠的心肌保護(hù)作用，結(jié)果表明該提取物通過(guò)上調(diào)VEGF/VEGFR2信號(hào)通路，促進(jìn)心肌梗死邊緣區(qū)血管的生成，改善心肌微循環(huán)。Zhao等[33]采用麝香通心滴丸(musk tongxin dropping pills，MTDP)對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)MTDP干預(yù)可增加胱硫醚-C-裂解酶的表達(dá)，明顯改善外周微血管血流量和微循環(huán)，改善心肌細(xì)胞排列紊亂，改善心肌纖維化和微栓化，對(duì)心肌重構(gòu)和微循環(huán)障礙有積極作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re可激活p38MAPK、ERK1/2和JNK信號(hào)，抑制心臟微血管內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，具有預(yù)防血管病變和修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用[34]。

4.6抑制心肌纖維化 人參皂苷Rh2可通過(guò)激活高糖培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中的PPARδ，下調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3的表達(dá)，抑制心肌纖維化[35]?？鄥A(matrine，MT) 通過(guò)抑制ROS/TLR-4、ATF6及TGF-β1/Smad信號(hào)通路的激活，減少心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白如caspase-8和caspase-3的表達(dá)，抑制缺氧/復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation，H/R)誘導(dǎo)的大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(CMECs)凋亡及纖維細(xì)胞的生成，發(fā)揮抗心肌纖維化的作用[36]。僵蠶中提取的1-脫氧諾吉霉素(1-deoxynojimycin，1-DNJ)抑制N-乙酰氨基葡萄糖(N-GlcNAc)的形成和降低底物濃度，降低纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，抑制心肌纖維化[37]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，DCM是一種多因素、多機(jī)制參與的疾病，中藥防治DCM具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、RAAS異常激活、心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞病變、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等方面均發(fā)揮重要作用。但目前有關(guān)DCM的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，且糖尿病心肌病大鼠模型不統(tǒng)一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的流程及動(dòng)物選擇、藥物應(yīng)用均缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，亟需出臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的糖尿病心肌病動(dòng)物造模及評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，臨床研究的數(shù)據(jù)還較為缺乏，下一步可針對(duì)DM患者最常見(jiàn)的中醫(yī)證型開(kāi)展嚴(yán)格的RCT研究，深入探討中藥對(duì)DCM的預(yù)防與治療作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。