血脂康膠囊聯(lián)合耳穴壓丸對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂、炎癥因子及頸動(dòng)脈斑塊的影響

牛超峰,張立晶,張玲霞,張紹國

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2. 北京濟(jì)仁醫(yī)藥科技中心，北京 100016)

隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變，我國居民血脂異常的患病率大幅度上升，且其治療率和控制率不容樂觀，這直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率增高，給患者的身心健康造成了嚴(yán)重影響。頸動(dòng)脈粥樣硬化患者早期發(fā)病時(shí)一般沒有明顯不適，因此在早期不易發(fā)現(xiàn)，人們也不予重視，但隨著病情的加重可逐步發(fā)展為缺血性腦卒中、心肌梗死等危急重證，甚至發(fā)生猝死。當(dāng)前對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣斑塊的治療以他汀類藥物為主，但有相當(dāng)一部分患者對(duì)他汀不耐受，會(huì)出現(xiàn)肝酶升高，甚至有些患者出現(xiàn)肌病，從而使此類患者的治療受到極大限制。因此積極探索一種能夠有效降低血脂、控制斑塊且不良反應(yīng)極小的治療措施，以減少心腦血管不良事件的發(fā)生是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)[1]。中醫(yī)對(duì)于降脂的研究由來已久，治則治法中的祛濕化痰、活血化瘀等對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的降脂治療，在辨證施治的基礎(chǔ)上輔以針灸、拔罐、耳穴等中醫(yī)適宜技術(shù)均獲得了一定療效。血脂康膠囊是目前降脂類中成藥中應(yīng)用最廣泛的一種，中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究及其他多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證明其可有效降低膽固醇(TC)水平及不良心血管事件發(fā)生率[2-4]，具有安全性高、療效可靠、患者依從性好等優(yōu)勢。耳穴壓丸是用王不留行籽或磁珠等貼壓于耳穴表面并用膠布固定以刺激穴位達(dá)到治療疾病的一種方法，臨床多用于治療失眠、肥胖、內(nèi)分泌紊亂等代謝疾病?；诖?，本研究通過回顧性分析采用血脂康膠囊聯(lián)合耳穴壓丸治療的頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者資料，觀察該治療方式對(duì)患者血脂、炎癥因子及頸動(dòng)脈斑塊的影響，從而探索一種更為可靠的綠色療法。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 患者滿足2017年發(fā)布的《中國頭頸部動(dòng)脈粥樣硬化診治共識(shí)》[5]中頸動(dòng)脈粥樣斑塊的標(biāo)準(zhǔn)，即伴有高血脂癥，同時(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)>1.2 mm，凸出于血管腔內(nèi)或局限性增厚；高血脂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[6]，即低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) ≥ 3.4 mmol/L且TC≥5.2 mmol/L；患者年齡≥18歲但≤75歲，性別不限；確診之前未服用任何降脂藥物；無研究藥物不良反應(yīng)；患者對(duì)用藥方案知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床資料不完整者；肝、腎功能異?；虬橛行哪X血管疾病者；惡性腫瘤、自身免疫疾病及嚴(yán)重感染者。

1.3一般資料 經(jīng)過篩選后入組2021年1—10月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院心血管內(nèi)科門診或住院治療的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者60例，根據(jù)治療方式分為2組：觀察組28例，男15例，女13例；年齡(56.6±7.6)歲；病程(7.6±7.1)年。對(duì)照組32例，男18例，女14例；年齡(54.4±6.2)歲；病程(8.4±6.4)年。2組性別、年齡和病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。

1.4治療方法 對(duì)照組口服阿托伐他汀鈣片(樂普制藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133127，規(guī)格：10 mg/片)，每次2片，每晚1次。觀察組口服血脂康膠囊(北京北大維信生物科技有限公司，Z10950029，規(guī)格：0.3 g/粒)，每次2粒，每日2次，早晚飯后服用；同時(shí)輔以耳穴壓丸治療，以內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、肝、膽為主穴，雙側(cè)取穴，囑患者每日早中晚各按壓1次，每個(gè)穴位持續(xù)按壓1 min，按壓程度以患者自身可以耐受為宜，每3 d換貼1次。2組觀察時(shí)間均為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo) ①治療前及治療3個(gè)月后,抽取2組患者清晨空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀測定血脂指標(biāo)[LDL-C、三酰甘油(TG)、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白a(Lp(a)],采用化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平,采用散射比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白( hs-CRP) 水平。②治療前及治療3個(gè)月后,使用Philips彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行規(guī)范的頸動(dòng)脈超聲檢查，記錄IMT、斑塊個(gè)數(shù)及斑塊長度、寬度、厚度，計(jì)算斑塊面積，如果有多個(gè)斑塊時(shí)，每個(gè)斑塊面積相加除以斑塊總數(shù)取其平均值；斑塊積分采用等級(jí)積分法進(jìn)行評(píng)估[7]，若沒有斑塊，記0分；若有1處斑塊，且斑塊厚度≤2 mm，記1分；若有2處斑塊，但厚度均<2 mm，或有1處斑塊，但厚度>2 mm，記2分；若有2處斑塊，有1處厚度>2 mm，記3分；若有2處以上斑塊，且厚度>2 mm，記4分。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血脂指標(biāo)水平比較 治療前2組血清LDL-C、TC、TG、Lp(a)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療3個(gè)月后，2組血清LDL-C、TC、TG和Lp(a)水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，HDL-C水平均均較治療前明顯升高(P均<0.05)，但治療后2組上述各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組頸動(dòng)脈粥樣硬化患者治療前后血脂水平比較

2.22組治療前后炎癥因子水平比較 治療前2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療3個(gè)月后，2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但治療后2組各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組頸動(dòng)脈粥樣硬化患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.32組治療前后頸動(dòng)脈斑塊情況比較 治療前2組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療3個(gè)月后，2組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、斑塊積分均較治療前有所下降，但與治療前相比及治療后組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組頸動(dòng)脈粥樣硬化患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊情況比較

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性血管疾病，常波及大、中型肌彈力動(dòng)脈，以冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈較為常見，有時(shí)也可累及外周動(dòng)脈。動(dòng)脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)是脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)沉積導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，動(dòng)脈中層蛻變，動(dòng)脈壁逐漸變厚、變硬，從而使血管腔狹窄，甚至發(fā)生阻塞，此過程的發(fā)生與年齡、性別、家族遺傳等眾多因素相關(guān)[8]。目前研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過程是一個(gè)伴有氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙的慢性血管性炎癥過程，先后有脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣化沉著，最終形成動(dòng)脈粥樣斑塊[9]。頸動(dòng)脈是觀察全身動(dòng)脈情況的窗口，頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚被認(rèn)為是頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，常用來評(píng)估冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等重要血管的情況，由于頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度與心腦血管事件的發(fā)生率顯著相關(guān)，因此可用來預(yù)測心腦血管不良事件的發(fā)生[10]，同時(shí)該指標(biāo)也可間接反映血脂是否控制達(dá)標(biāo)。另外頸動(dòng)脈也是顱腦供血必不可少的通路，該動(dòng)脈有無病變與缺血性腦卒中的發(fā)病密切相關(guān)[11]，因此早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，控制其進(jìn)程是降低心腦血管不良事件發(fā)生率的關(guān)鍵[12]。

目前臨床上主要用他汀類藥物來降脂穩(wěn)斑，其機(jī)制主要是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，使膽固醇在肝臟的生物合成減少，從而達(dá)到降低血漿膽固醇的效果[13]。現(xiàn)代研究顯示他汀類藥物還具有抑制炎癥反應(yīng)、抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定斑塊甚至逆轉(zhuǎn)斑塊等作用[14]。但臨床中發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)他汀類藥物不耐受，且服用抗心律失常藥、鈣離子拮抗劑、飲酒、運(yùn)動(dòng)等均會(huì)大幅度增加他汀不耐受的風(fēng)險(xiǎn)[15]，這使患者依從性變差、自行換藥或停藥，會(huì)導(dǎo)致不良結(jié)局。我國成人血脂異常防治指南顯示，在發(fā)病前屬于高危人群的心肌梗死患者中，僅有5.7%的患者在應(yīng)用他汀類藥物，LDL-C達(dá)標(biāo)率更低[16]。因此探索一種療效確切、患者接受度高的降脂治療新方式勢在必行。

中醫(yī)學(xué)沒有頸動(dòng)脈粥樣硬化一說，但此類患者多以眩暈、頭痛等癥狀為主，故將其歸于“眩暈”“頭痛”范疇。此類患者多飲食不節(jié)，加之年高勞倦，導(dǎo)致正氣虧虛、肝脾不足、津液失調(diào)、痰瘀阻滯，形成虛實(shí)夾雜之證，治當(dāng)健脾益氣、化濕祛痰、活血通竅。血脂康膠囊是由秈米和特制紅曲發(fā)酵后經(jīng)生物技術(shù)提煉而成，具有健脾益氣、燥濕化痰、活血化瘀之效。該藥在我國長期用于降脂的輔助治療，患者的接受度很高。近年來其有效成分及藥理機(jī)制研究表明，其由多種天然他汀類藥物、不飽和脂肪酸、麥角甾醇、氨基酸、黃酮類、生物堿、微量元素等物質(zhì)組成，其降脂作用的發(fā)揮主要與洛伐他汀直接相關(guān)，通過增加血清中HDL-C還原酶，并且通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞上的LDL受體，使其活性增強(qiáng)，達(dá)到降低血漿中LDL-C水平的效果[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平的升高會(huì)引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等炎癥因子水平升高[19]，而多不飽和脂肪酸具有抗炎、抗脂質(zhì)過氧化作用,可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成[20]；異黃酮、植物甾醇等成分可增強(qiáng)膽汁酸的清除、減少腸道膽固醇的吸收[21]，各種氨基酸具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等功能。因此血脂康膠囊可能是通過多種成分，作用于多個(gè)靶點(diǎn)來發(fā)揮降脂穩(wěn)斑、抑制炎癥反應(yīng)的作用。

耳穴壓丸療法因其操作簡單、療效確切、過程無痛苦、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，目前在臨床仍廣為使用?！鹅`樞》中記載“耳者宗脈之所聚也”，表明耳穴與五臟六腑、全身組織器官的生理功能和病理變化密切相關(guān)，耳穴的分布似一個(gè)倒置的胎兒，其空間位置與相應(yīng)臟器一一對(duì)應(yīng)，當(dāng)臟器功能出現(xiàn)異常時(shí)，對(duì)應(yīng)的耳穴也會(huì)有異常表現(xiàn)，比如疼痛敏感度增加、電阻減低、導(dǎo)電性增強(qiáng)等，這是耳穴診斷、治療疾病的理論依據(jù)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)耳郭的神經(jīng)分布非常豐富，當(dāng)其接受刺激時(shí)可通過腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與調(diào)節(jié)各種內(nèi)臟活動(dòng)和各種感受功能[22]，耳穴壓丸干預(yù)可以抑制食欲，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[23]。本研究以雙側(cè)內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、肝、脾為主穴，其中內(nèi)分泌具有益氣通絡(luò)、祛濕止痛的功效，可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)各器官的功能起到抗炎作用；皮質(zhì)下具有健脾利濕、化痰通絡(luò)之效；肝主疏泄，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)，具有養(yǎng)血平肝、疏肝理氣、活血化瘀功效；脾為后天之本，可行健脾益氣、燥濕化痰、養(yǎng)陰調(diào)血之功；四穴合用共奏健脾除濕、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血、活血化瘀之功，同時(shí)可調(diào)節(jié)機(jī)體整體功能，平調(diào)陰陽。

目前LDL-C是血脂控制是否達(dá)標(biāo)最為重要的考量指標(biāo)，關(guān)于降低LDL-C的新藥也層出不窮。但近年來發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平的增加與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，基因組學(xué)、流行病學(xué)、孟德爾隨機(jī)研究均顯示Lp(a)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，而目前針對(duì)Lp(a)升高的治療尚無理想藥物，因此探索一種既能降低LDL-C，又能使Lp(a)幅度下降的治療方法成為當(dāng)前降脂治療研究的重點(diǎn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血脂康膠囊聯(lián)合耳穴壓丸治療能夠顯著降低頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者LDL-C、TC、TG、Lp(a)及炎癥因子水平，且與阿托伐他汀治療效果相當(dāng)，為臨床提供了一種有效降脂方案。最新研究顯示他汀在所有降脂藥中逆轉(zhuǎn)斑塊的證據(jù)最多，他汀的劑量越大，LDL-C降低越明顯，則更有利于逆轉(zhuǎn)斑塊[25]。本研究中2組患者治療3個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積和斑塊積分均有所下降，但組內(nèi)治療前后和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]頸動(dòng)脈斑塊變化不明顯可能與他汀用量小、LDL-C下降幅度低和觀察周期短、樣本量不足等相關(guān)，仍需進(jìn)一步觀察。

綜上所述，血脂康膠囊聯(lián)合耳穴壓丸與阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的效果相當(dāng)，患者應(yīng)用他汀類藥物治療效果不佳或使用受限時(shí)，可輔以耳穴壓丸治療或換用血脂康膠囊聯(lián)合耳穴壓丸治療，為該類患者的治療開辟了新路徑。但關(guān)于血脂康膠囊、耳穴壓丸降脂的具體機(jī)制有待深入探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。