皮膚傷口修復(fù)的過程與機制

王娟，李肖潔，竇涵鈺，丁小雷

上海大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，上海 200444

皮膚創(chuàng)傷是大多數(shù)人一生中面對的最頻繁的身體傷害。正常皮膚傷口愈合對生存與健康至關(guān)重要。早在史前時期，我國神農(nóng)氏就發(fā)現(xiàn)了幫助傷口愈合的草本植物與比較原始的外科治療方法，如壓迫止血。古巴比倫王國漢謨拉比時代(約公元前1750年)，蘇美爾人較早地在泥板上描述了早期的傷口護理，包括用啤酒和熱水清洗傷口，以及使用酒渣和蜥蜴糞便等物質(zhì)制成的膏藥包扎傷口?！艾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底(約公元前400年)詳細闡明排出膿液對于傷口愈合的重要性。直到19世紀，人們才在控制感染、止血和處理壞死組織方面取得進展。

隨著現(xiàn)代分子細胞生物學(xué)的發(fā)展，與傷口愈合相關(guān)的細胞因子和生長因子的發(fā)現(xiàn)開啟了傷口愈合研究的新時代。特別是近幾十年，人們利用多種動物模型進行皮膚傷口愈合研究，取得許多重要突破。本文主要介紹皮膚的結(jié)構(gòu)功能及損傷修復(fù)的過程，重點強調(diào)不同細胞(包括上皮細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞)在傷口愈合中的關(guān)鍵功能，以及無疤痕修復(fù)的潛在機制。正如希波克拉底所說：“治愈是時間問題，但有時也是機會問題?！蓖ㄟ^傷口愈合機制的研究，不遠的未來皮膚傷口修復(fù)有望得到極大改善，甚至實現(xiàn)皮膚無疤痕完美再生。

1 皮膚的結(jié)構(gòu)與功能

皮膚是人體的第一道防線，它保護機體免受紫外損傷、微生物入侵；同時，皮膚也能阻止水分流失，保護機體內(nèi)臟器官。在日常生活中，我們總是受到各種機械、化學(xué)刺激或微生物侵襲，因此，皮膚損傷后的快速修復(fù)對內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要。

皮膚主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下組織(hypodermis)構(gòu)成(圖1)。表皮是位于皮膚最外層的不斷更新的鱗狀上皮，對機體具有重要的保護作用，防止水分流失、抵抗機械壓力、排除毒素及參與免疫應(yīng)答[1]。表皮細胞通過自我更新維持穩(wěn)態(tài)及發(fā)揮功能?；讓咏琴|(zhì)形成細胞(keratinocyte)通過增殖、分化和遷移等最終形成形態(tài)功能不同的4層，由內(nèi)向外分別是：基底細胞層(stratum basale)、棘層(stratum spinosum)、顆粒層(stratum granulosum)和角質(zhì)層(stratum corneum)(圖1)。表皮附屬器是一種特殊的表皮結(jié)構(gòu)，包括毛囊、皮脂腺和汗腺。真皮與表皮間通過基底膜相連[2]。真皮層厚于表皮，富含膠原，為皮膚提供抗拉強度和機械支撐。真皮層的成纖維細胞(fibroblasts)調(diào)節(jié)纖維蛋白和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)組成，與組織損傷修復(fù)及疤痕形成密切相關(guān)。皮下組織位于真皮下方，能緩沖機械壓力和儲存能量。

圖1 皮膚的結(jié)構(gòu)與附屬器官

據(jù)統(tǒng)計，人類有100多種皮膚遺傳病以表皮分化異常為特征。干擾表皮細胞分化將嚴重影響皮膚屏障功能。最近，科學(xué)家們報道了多個與表皮分化相關(guān)的信號通路，包括TGF-β、Wnt、MAPK等[3]。我們小組將小鼠表皮細胞中編碼RAPTOR或RICTOR(分別為構(gòu)成mTORC1或mTORC2的主要蛋白)的基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠表皮分化過程被抑制，表皮屏障功能受損[4-5]。這些研究強調(diào)mTOR信號對表皮屏障功能維持是必要的。

2 損傷修復(fù)過程

皮膚損傷修復(fù)是一個復(fù)雜的動態(tài)調(diào)節(jié)過程，涉及一系列細胞、細胞因子、細胞外基質(zhì)在時間和空間上有序的相互作用。我們可以將皮膚損傷修復(fù)過程人為分成部分重疊的4個階段，即血液凝固期、炎癥期、增殖期和組織重構(gòu)期(圖2)。損傷愈合過程中的一個或多個階段失調(diào)將導(dǎo)致慢性不愈合傷口或病理性疤痕形成。以下將分別介紹上述損傷修復(fù)的過程。

圖2 損傷修復(fù)3個典型的階段的示意圖：(a)炎癥期；(b)增殖期；(c)組織重構(gòu)期

2.1 血液凝固期

皮膚損傷后，血液從流動狀態(tài)變?yōu)槟z凍狀半凝固狀態(tài)的過程即為血液凝固期。血管損傷促進血小板激活并聚集，血小板與纖維蛋白(fibrin)結(jié)合形成纖維蛋白凝塊(fibrin clot)，引起血液凝固，抑制局部出血。一般情況下，損傷后12～24 h纖維蛋白凝塊即可充滿損傷部位，為生長因子結(jié)合和細胞爬行(cell crawl)提供臨時基質(zhì)[6]，同時也為傷口提供封閉的環(huán)境，防止機體失水及病原微生物入侵。此外，激活的血小板可通過脫顆粒釋放多種細胞因子，如PDGF、CXCL4、TGF-β、IGF等[7]，促進后續(xù)損傷修復(fù)過程。

2.2 炎癥期

傷口愈合過程中的炎癥反應(yīng)是一系列免疫細胞在時間和空間上有序作用的結(jié)果[8]。組織損傷數(shù)分鐘內(nèi)免疫細胞迅速浸潤傷口，其中中性粒細胞和巨噬細胞是炎癥期最主要的效應(yīng)細胞。這些免疫細胞釋放多種細胞因子和趨化因子，招募血液及損傷邊緣的細胞進入傷口局部；同時，分泌的細胞因子也能進一步促進損傷部位細胞增殖。此外，免疫細胞分泌多種蛋白酶及活性氧(reactive oxygen species, ROS)抵御病原微生物入侵，并清除破損的細胞[8-10]。盡管早期炎癥反應(yīng)有利于傷口愈合，但多項研究顯示損傷局部免疫細胞數(shù)量增加或炎性反應(yīng)時間延長將引起損傷修復(fù)過程失調(diào)，最終導(dǎo)致長期不愈合傷口或病理性瘢痕形成[11-13]。這主要是由于損傷局部持續(xù)產(chǎn)生的ROS破壞了細胞結(jié)構(gòu)和功能，使正常的皮膚修復(fù)過程失調(diào)。

2.3 增殖期

皮膚損傷2～10天后新的組織開始形成，修復(fù)進入增殖期。這一階段主要包括血管新生、肉芽組織形成和再上皮化。血管新生是創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵。巨噬細胞和損傷的內(nèi)皮細胞釋放FGF-2、VEGF，促進血管新生[14-15]。隨后，毛細血管出芽浸潤損傷部位，與成纖維細胞、免疫細胞形成肉芽組織，為細胞新陳代謝提供營養(yǎng)及氧氣。最后，EGF、TGF-β等生長因子刺激損傷邊緣角質(zhì)形成細胞增殖、遷移，使損傷真皮實現(xiàn)再上皮化[16]。再上皮化過程完成后，角質(zhì)形成細胞發(fā)生分化，重新恢復(fù)表皮屏障功能。與此同時，真皮層成纖維細胞增殖并遷移至損傷部位，產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)[17]。在這一階段末期，生長因子(TGF-β)或機械壓力刺激部分成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞表達肌動蛋白(α-smooth)促進傷口收縮。

2.4 組織重構(gòu)期

組織重構(gòu)一般發(fā)生在損傷后2～3周，可持續(xù)多年。在這一階段，損傷激活的信號逐漸減弱。一旦傷口再上皮化完成，角質(zhì)形成細胞停止增殖和遷移，隨即開始分化。新生組織內(nèi)的血管逐漸成熟，形成一個功能網(wǎng)[18]。大部分內(nèi)皮細胞、炎性細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞發(fā)生凋亡或從傷口處撤回[19]。早期修復(fù)過程中形成的肉芽組織逐漸被新生的富含膠原的真皮基質(zhì)取代。值得注意的是，正常皮膚組織主要由III型膠原形成筐籃編織結(jié)構(gòu)組成，而損傷部位重構(gòu)為較粗的I型膠原，并形成致密的平行結(jié)構(gòu)[20-21]。表皮附屬器，如毛囊、皮脂腺等在這一過程中一般不能再生。因此，新形成的組織通常與健康組織不同，表現(xiàn)為疤痕，以彈性、抗張強度下降為主要特征。

3 損傷修復(fù)過程中不同細胞的功能

皮膚損傷修復(fù)涉及不同細胞之間復(fù)雜而有序的相互作用，包括上皮細胞、免疫細胞(中性粒細胞、巨噬細胞等)、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞等，通過改變基因表達和細胞表型協(xié)同調(diào)節(jié)傷口損傷修復(fù)過程[22-23]。

3.1 上皮細胞

上皮細胞(即角質(zhì)形成細胞)是傷口愈合再上皮化過程的主要執(zhí)行者，通過遷移、增殖和分化恢復(fù)表皮屏障功能。皮膚損傷刺激上皮細胞改變表型，降解與鄰近細胞或基底層細胞間的連接(分別為橋粒、半橋粒)，從而使上皮細胞從損傷邊緣遷移至損傷局部并增殖[24-26]。新近研究揭示了多種調(diào)控上皮細胞增殖、遷移的分子機制，如自噬信號通路[27]、MicroRNA分子[28-30]及表觀遺傳調(diào)控[31-32]等。上皮細胞與多種類型細胞間相互作用，協(xié)同促進傷口高效愈合。在炎癥階段，上皮細胞分泌促炎因子和趨化因子，招募并活化巨噬細胞、中性粒細胞等[33]。在增殖初期，上皮細胞分泌的IL-1和TNF-α刺激成纖維細胞分泌細胞因子，而后者進一步促進上皮細胞增殖與遷移[34]。在血管新生階段，上皮細胞分泌VEGF作用于內(nèi)皮細胞，促進血管新生。在損傷修復(fù)末期，成纖維細胞分泌的TGF-β誘導(dǎo)上皮細胞分化，抑制增殖[35]?？偠灾趽p傷修復(fù)階段，上皮細胞與其他細胞間的交叉對話對創(chuàng)面愈合有重要作用，其中的任何階段不平衡都有可能影響創(chuàng)傷愈合。

3.2 免疫細胞

研究顯示，人體中多種免疫細胞與損傷修復(fù)過程密切相關(guān)，如中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞等。在此我們討論最主要的免疫細胞(中性粒細胞和巨噬細胞)的變化對皮膚損傷愈合過程的影響。

3.2.1 中性粒細胞

正常情況下皮膚中不含中性粒細胞。皮膚損傷幾分鐘內(nèi)，血小板脫顆粒產(chǎn)物、細菌降解產(chǎn)物及細胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物等物質(zhì)迅速招募中性粒細胞進入損傷部位[8-9]。在無持續(xù)感染的情況下，中性粒細胞通常在損傷部位停留2～5天后凋亡[36]。損傷部位的中性粒細胞通過吞噬和產(chǎn)生活性氧(ROS)及中性粒細胞胞外誘補網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NET)抑制病原微生物入侵，清除細胞碎片[37-38]。皮膚表面通常含有多種共生細菌或病原菌，因此皮膚損傷后不太可能處于無菌狀態(tài)，總會招募中性粒細胞至傷口處。成熟的中性粒細胞含700多種蛋白，如生長因子、促血管生成因子儲存在顆粒中[39]，在外界信號刺激下，中性粒細胞可以直接通過脫顆粒作用迅速釋放多種蛋白，促進血管再生、組織修復(fù)等，而不依賴于轉(zhuǎn)錄過程。中性粒細胞也能通過調(diào)節(jié)其他細胞功能，間接影響損傷修復(fù)過程。例如，損傷局部巨噬細胞從早期炎癥表型(即M1型)轉(zhuǎn)變?yōu)楹笃谛迯?fù)表型(即M2型)依賴于其對凋亡中性粒細胞的吞噬效應(yīng)[40]。凋亡的中性粒細胞釋放“eatme”信號，誘導(dǎo)巨噬細胞上調(diào)吞噬相關(guān)基因表達，并誘導(dǎo)釋放修復(fù)相關(guān)細胞因子，如TGF-β和IL-10[40]，提示靶向中性粒細胞凋亡的藥物具有促進傷口愈合的潛力[41]。

臨床前及臨床研究均提示中性粒細胞對有效的損傷愈合有重要作用。機體中性粒細胞缺乏時將導(dǎo)致傷口愈合不良，嚴重者甚至危及生命[42]。CXCR2受體對中性粒細胞募集至關(guān)重要，當小鼠CXCR2基因缺陷時，皮膚再上皮化過程延長，最終導(dǎo)致傷口愈合延遲[43]。此外，機體衰老導(dǎo)致?lián)p傷修復(fù)受阻似乎也與中性粒細胞功能有關(guān)。有報道顯示中性粒細胞缺失不影響年輕小鼠(約2月齡)傷口愈合，卻能延遲月齡稍大的小鼠(6、10或20月齡)損傷修復(fù)[44]，提示衰老過程伴隨著中性粒細胞功能改變。值得注意的是，盡管免疫細胞影響皮膚損傷修復(fù)的多個方面，但過多炎性細胞浸潤或激活可能會導(dǎo)致慢性不愈合傷口或病理性瘢痕形成，從而破壞正常組織結(jié)構(gòu)和功能[45-46]。這說明炎性細胞在損傷修復(fù)過程中具有兩面性。

3.2.2 巨噬細胞

皮膚損傷2～3天后，巨噬細胞募集至傷口處。在健康小鼠中，皮膚損傷愈合通常需要2周，巨噬細胞浸潤在第3天達到峰值，第5天開始逐漸減少，到第10天恢復(fù)基線水平[47]。除損傷局部定植的巨噬細胞，其余大部分由腹膜來源的單核細胞分化而來[48]。巨噬細胞參與皮膚損傷修復(fù)的多個環(huán)節(jié)，包括宿主防御、炎癥發(fā)生與消退、吞噬及生長因子分泌等。目前，大家一致認為，巨噬細胞具有非常強的可塑性，通過改變表型及基因表達影響損傷修復(fù)。損傷修復(fù)早期，大部分單核細胞在組織中極化為促炎的M1型巨噬細胞，進而釋放促炎分子，如IL-6、IL-1β、TNF-α、ROS及NO等，有利于快速清除病原體及凋亡或壞死的組織[49]。隨著傷口愈合推進，巨噬細胞由M1型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停碝2型[50]。M2型巨噬細胞釋放TGF-β、IL-10、VEGF-A等，促進損傷修復(fù)[51-53]。巨噬細胞表型的改變主要與微環(huán)境有關(guān)。但在損傷微環(huán)境中巨噬細胞是通過何種具體機制調(diào)節(jié)表型改變及特定組織相關(guān)的巨噬細胞分型仍然有待將來進一步探索。值得讀者注意的是，近年來研究顯示僅僅將巨噬細胞分為M1和M2型過于簡單，兩者描述的僅僅是比較極端的情況，M1與M2間還存在多種激活表型[54]，但為了研究方便，大部分研究者目前仍然沿用這一表述方式。

鑒于巨噬細胞在傷口愈合不同階段分泌的因子不同，我們不難理解巨噬細胞在不同階段對損傷修復(fù)的貢獻有所差異。利用條件敲除小鼠調(diào)控皮膚損傷后不同階段巨噬細胞耗竭，結(jié)果顯示：早期耗竭顯著減少肉芽組織和疤痕的形成；中期耗竭導(dǎo)致?lián)p傷組織嚴重出血；晚期耗竭則對損傷修復(fù)無顯著影響[55]。同樣，在肝損傷修復(fù)小鼠模型中也顯示不同時期巨噬細胞損耗對組織修復(fù)影響不同[56]。這些研究進一步強調(diào)，巨噬細胞在損傷修復(fù)過程中有復(fù)雜的作用及動態(tài)變化。因此，調(diào)節(jié)損傷修復(fù)過程中特定修復(fù)階段的巨噬細胞功能和活性或許是促進皮膚良好修復(fù)的有效手段。

3.3 內(nèi)皮細胞

內(nèi)皮細胞位于血管內(nèi)表面，是參與新生血管形成的主要細胞成分。皮膚損傷后，血供減少及細胞代謝加速導(dǎo)致?lián)p傷部位缺氧。組織缺氧誘導(dǎo)多種細胞高表達HIF1，刺激分泌促血管生成因子VEGF、FGF、PDGF-B、TGF-β等，最終激活內(nèi)皮細胞增殖、遷移，促進新生血管形成[57]。內(nèi)皮細胞通過出芽的方式啟動血管生成。機體中主要有3種內(nèi)皮細胞亞群調(diào)控出芽：①接受VEGF信號，引導(dǎo)出芽的頂端細胞；②增殖活性強，延長出芽的莖細胞；③維持血管完整性的方陣細胞。出芽的內(nèi)皮細胞最終形成管腔，建立細胞與細胞間連接，形成成熟血管網(wǎng)。

內(nèi)皮細胞表面受體表達對血管新生起著重要的作用。生理條件下，內(nèi)皮細胞表面受體表達較低，抑制免疫細胞、血小板與之結(jié)合。在皮膚損傷和趨化因子刺激下，內(nèi)皮細胞表達P-selectin和E-selectin受體，促進免疫細胞黏附并浸潤至損傷部位。同時，內(nèi)皮細胞上調(diào)ICAM-1或VCAM-1表達，減慢免疫細胞遷移速度。實驗顯示，以上基因缺陷將抑制小鼠血管生成及損傷修復(fù)過程[58-60]。這一研究強調(diào)了損傷修復(fù)過程中內(nèi)皮細胞與免疫細胞相互作用的重要性。

3.4 成纖維細胞

成纖維細胞廣泛分布于真皮組織中，分泌富含膠原的細胞外基質(zhì)。皮膚損傷修復(fù)過程中，血小板或巨噬細胞釋放PDGF、IL-1β、TNF-α等趨化因子，招募成纖維細胞進入損傷部位。成纖維細胞分泌MMPs降解纖維蛋白凝塊，產(chǎn)生膠原蛋白，為新生血管生成、肉芽組織形成和再上皮化提供支持和信號分子。約一周后，部分成纖維細胞在TGF-β刺激下結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，分化為肌成纖維細胞。肌成纖維細胞合成ECM蛋白、黏多糖(glycosaminoglycans)等，同時表達α-SMA，產(chǎn)生收縮壓力將傷口邊緣連接到一起，從而促進傷口愈合。當損傷修復(fù)完成后，肌成纖維細胞凋亡并從傷口清除，這一過程受阻或過度激活將導(dǎo)致纖維化和疤痕形成。因此，探索肌成纖維細胞的功能及其如何被微環(huán)境調(diào)控或許能為疤痕治療提供更多的選擇。

近年來，成纖維細胞的異質(zhì)性引起研究者極大興趣。研究表明，皮膚中的成纖維細胞呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，不同亞群的成纖維細胞呈現(xiàn)不同的表型，在損傷修復(fù)中有不同的功能，如合成細胞外基質(zhì)、合成細胞因子和生長因子及免疫調(diào)節(jié)功能[61-62]。最近，Driskell等[63]研究報道，乳突狀真皮層的成纖維細胞主要參與損傷修復(fù)的再上皮化及毛囊形成，而真皮下方的網(wǎng)狀層成纖維細胞主要參與細胞外基質(zhì)合成，促進早期疤痕形成。在未來，研究導(dǎo)致纖維化或疤痕形成的不同成纖維細胞亞群對疾病診斷和靶向治療有重要意義。

4 皮膚無疤痕修復(fù)

眾所周知，傷口修復(fù)的最終結(jié)果通常與傷口大小、組織器官類型、發(fā)育階段及生物種類等密切相關(guān)。淺層皮膚損傷通常能恢復(fù)其屏障功能。但實際上，大部分損傷，如燒傷、刀傷、感染性傷口等通常深入真皮，這些傷口愈合后往往形成色素沉積的疤痕。疤痕不僅影響美觀，而且可能造成皮膚等器官功能的喪失，影響患者生活質(zhì)量。促進損傷修復(fù)并減少疤痕形成，最大限度恢復(fù)皮膚功能是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點和難點。目前仍然缺乏有效的疤痕治療策略。研究疤痕形成與完美修復(fù)的潛在關(guān)聯(lián)將為探索新的治療方式提供基礎(chǔ)。

4.1 紋身與無疤痕修復(fù)

疤痕形成與炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[64]，這一觀點在皮膚紋身中被進一步證明。紋身師通過電針將染料刺進真皮，隨后成纖維細胞吞噬染料長久保存于細胞中。有趣的是，盡管紋身引起較大、較深的皮膚損傷，但不會導(dǎo)致疤痕形成，而同樣大小的切口或組織切除卻總會形成疤痕。Ferguson及其同事[65]研究揭示，紋身電針較細小，通常不會引起炎癥應(yīng)答。另一方面，紋身局部傷口TGF-β1表達水平較低，而TGF-β1是導(dǎo)致疤痕形成的重要因素[65-66]，因此紋身導(dǎo)致的皮膚損傷能實現(xiàn)無疤痕愈合。

4.2 胚胎皮膚損傷與無疤痕修復(fù)

胚胎時期，人體皮膚損傷后能實現(xiàn)完美修復(fù)[67]，而成年時期的修復(fù)卻總是伴隨著疤痕的產(chǎn)生。當皮膚深層組織損傷時，會導(dǎo)致更嚴重的結(jié)果——病理性疤痕。臨床上病理性疤痕分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩種。胚胎與成年時期皮膚損傷修復(fù)的差異可歸納為[68-69]：①ECM組成不同。胚胎和成年皮膚膠原纖維的大小及方向不同。胚胎無疤痕傷口主要含富含彈性的膠原III，而成人皮膚傷口主要為較堅硬的膠原I，因此傷口修復(fù)后留下疤痕；②胚胎時期傷口呈現(xiàn)極輕微炎癥反應(yīng)。免疫反應(yīng)的程度、持續(xù)時間及參與反應(yīng)的免疫細胞類型均影響損傷修復(fù)的結(jié)果，而胚胎時期免疫系統(tǒng)不成熟，免疫細胞總數(shù)較少，且分化程度低；③TGF-β類型不同。與成人傷口完全相反，胎兒傷口TGF-β1表達較低，而TGF-β3相對較高。胚胎時期，TGF-β3信號能抑制免疫細胞活性及膠原合成。理解這些不同，將有利于疤痕修復(fù)治療方法的開發(fā)。

4.3 渦旋蟲與組織再生

人體大部分組織與器官再生能力有限。由于意外、手術(shù)或疾病導(dǎo)致的四肢或器官缺失不會再生出來。盡管一些傷口能愈合，卻伴隨著疤痕的產(chǎn)生。有趣的是，并不是所有的動物都如此，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些低等生物擁有較強的組織再生能力。渦旋蟲是扁形蟲的一種，包括淡水扁蟲和日本三角渦旋蟲，具有很好的組織再生能力，是再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重要工具。將渦旋蟲切成若干塊，每一小塊最終都會發(fā)育為帶有頭部和尾巴的新蠕蟲，基因表達與原蠕蟲也完全一致。

不過令人詫異的是，隨后研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的渦旋蟲亞類都具有如此強的再生能力。如乳白線蟲類渦旋蟲的再生能力則有限，含有頭部組織能實現(xiàn)完全再生，而僅含有尾部不能再生出頭。隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與Wnt信號通路有關(guān)，抑制Wnt信號能促進其組織再生。人為抑制尾部Wnt信號后，乳白線蟲尾巴能再生出頭[70]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)渦旋蟲的組織再生能力與干細胞(即成體未分化的細胞，neoblasts)密切相關(guān)[71-73]。一旦渦旋蟲發(fā)生損傷，干細胞遷移至傷口處，并在此分化為需要的細胞類型，實現(xiàn)組織再生。這一研究提示，干細胞治療是實現(xiàn)組織完美修復(fù)極具潛力的治療方式之一。

5 展望

一些較低等生物如扁形動物和蠑螈不僅能夠修復(fù)傷口，還具備完全的再生修復(fù)能力。然而，哺乳動物的組織再生能力非常有限，損傷后組織器官不能完全恢復(fù)原有的形態(tài)和功能。如何實現(xiàn)組織完美再生或修復(fù)仍然是一個尚未解決的醫(yī)學(xué)問題。為什么有些生物和組織在整個進化過程中一直保持著完全再生的能力，而其他生物和組織卻失去了這種能力？現(xiàn)在看來，快速修復(fù)可能是在漫長進化過程中生物為了降低感染的一種適應(yīng)。研究不同種類模式動物的損傷修復(fù)機制，將有助于我們理解人體損傷修復(fù)機制，為更有效實現(xiàn)完美修復(fù)提供支持。