脊柱椎間隙真菌感染1例

葉旭豪 徐彬 瞿浩 李志鋼

作者單位：1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢，430065；2 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科，湖北武漢，430000

脊柱真菌感染發(fā)病率低，椎間盤(pán)間隙真菌感染更是少見(jiàn)。因?yàn)槠渑R床特點(diǎn)和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，所以易誤診。而且患者癥狀重，預(yù)后差，死亡率高，尤其是曲霉菌感染者，研究數(shù)據(jù)表明感染真菌者1 個(gè)月內(nèi)死亡率為15.0%，1 年內(nèi)死亡率高達(dá)28.8%[1]。2020 年1 月湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科收治1 例椎間隙真菌感染病例，現(xiàn)梳理其診療過(guò)程，并探討該病的治療方案及相關(guān)爭(zhēng)議，供臨床參考。

1 病例資料

患者，男，60歲，因“發(fā)熱3 d”于2019年12月24日收入我院呼吸內(nèi)科治療?；颊呙咳障挛缂傲璩堪l(fā)熱，體溫最高可達(dá)38.5℃?；颊呒韧懈哐獕翰∈罚裾J(rèn)其他特殊病史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史，曾于2019 年5 月因腰痛在外院就診，診斷為腰椎結(jié)核，予以抗結(jié)核治療，并行“腰椎病灶清除+自體髂骨植骨融合釘棒內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)后病檢結(jié)果為碎裂的椎間盤(pán)髓核組織并炎癥改變?；颊咴谖以汉粑鼉?nèi)科治療期間，發(fā)熱無(wú)明顯緩解，并出現(xiàn)劇烈腰痛及雙下肢乏力癥狀，請(qǐng)我科會(huì)診后于2020年1月轉(zhuǎn)入我科治療。

專(zhuān)科查體：患者下地行走困難，腰痛VAS 評(píng)分6 分，腰部見(jiàn)手術(shù)疤痕，L2-5棘突處及兩側(cè)椎旁壓痛明顯；左側(cè)直腿抬高試驗(yàn)（+），雙髖“4”字征（+），雙髖呈屈曲強(qiáng)迫體位，雙髖后伸受限；雙下肢皮膚淺感覺(jué)尚可，股四頭肌肌力Ⅳ級(jí)；雙側(cè)膝反射、踝反射正常，病理反射未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：2019 年12 月25 日檢查示外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.72 G/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）100.9 mm/h，C反應(yīng)蛋白（CRP）49.80 mg/L，降鈣素原（PCT）0.136 ng/mL，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值9.17 G/L。12月27日呼吸道病原體檢測(cè)陰性，氣管分泌液結(jié)核桿菌與真菌細(xì)菌涂片均未見(jiàn)明顯異常，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)T-SPOT（-）。

影像學(xué)檢查：院外X線平片提示L2-5內(nèi)固定術(shù)后改變；2019年12月30日檢查肺部CT提示左下肺團(tuán)狀影，考慮為肺隔離征并感染。腰部CT提示：腰椎術(shù)后改變，L4、L5椎體骨質(zhì)蟲(chóng)噬樣改變。2020年1月5日MRI提示：L2/3、L4/5椎間隙高信號(hào)，無(wú)椎旁肌膿腫及高信號(hào)改變，椎管內(nèi)無(wú)明顯占位；PET-CT：未提示腫瘤改變（見(jiàn)圖1）。

圖1 A.術(shù)前肺部CT見(jiàn)左下肺團(tuán)狀影，考慮為肺隔離征并感染；B、C.腰部CT提示腰椎術(shù)后改變，L4、L5椎體骨質(zhì)蟲(chóng)噬樣改變；D、E.術(shù)前X線可見(jiàn)腰椎內(nèi)固定術(shù)后改變；F-H.MRI可見(jiàn)L2/3、L4/5椎間隙高信號(hào)，無(wú)椎旁肌膿腫及高信號(hào)改變，椎管內(nèi)無(wú)明顯占位

綜合所有檢查結(jié)果，臨床初步診斷為“脊柱感染、肺部感染，性質(zhì)待查”。因出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，完善檢查并排除手術(shù)禁忌后，于2020年1月17日行“脊柱感染術(shù)后翻修+病灶清除+椎間植骨融合內(nèi)固定術(shù)”。術(shù)中見(jiàn)原椎弓根釘明顯松動(dòng)，取出原內(nèi)固定，見(jiàn)椎間隙由墨綠色囊性包塊占據(jù)，完整取出囊性包塊，見(jiàn)椎間隙內(nèi)原植入的自體髂骨已被破壞吸收，上下終板凹凸不平。刮匙刮除椎間隙及終板殘余軟組織，使用慶大霉素生理鹽水沖洗至椎間隙無(wú)明顯渾濁樣液體流出，重新置入椎弓根螺釘內(nèi)固定系統(tǒng)，并行椎間隙同種異體植骨，安放椎間融合器。置引流管2根（1根為負(fù)壓引流管，1根為沖洗管），逐層關(guān)閉切口。術(shù)中出血約800 mL，術(shù)中輸紅細(xì)胞4 U、血漿800 mL。

患者術(shù)后標(biāo)本送病檢、細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏檢查。病檢結(jié)果：鏡下見(jiàn)大量變性壞死、纖維素性及膿性滲出液，其內(nèi)可見(jiàn)組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞，并見(jiàn)真菌菌絲。免疫組化：CD68（+），CD34（血管+）。術(shù)后腰部X線復(fù)查見(jiàn)恢復(fù)良好（見(jiàn)圖2）。術(shù)后診斷：腰椎術(shù)后真菌感染，更換抗感染方案為：氟康唑注射液0.2 g靜脈滴注QD，伏立康唑片50 mg口服QD，并將稀釋后的氟康唑經(jīng)沖洗管沖洗術(shù)區(qū)，每日1次；患者術(shù)后3 d復(fù)查感染指標(biāo)ESR 88.9 mm/h，CRP 187.00 mg/L明顯升高；術(shù)后1周無(wú)明顯發(fā)熱，腰痛明顯緩解，VAS評(píng)分從術(shù)前6分到術(shù)后1周3分，并可在腰部支具保護(hù)下下地行走；患者術(shù)后半年來(lái)我院復(fù)查，行走基本正常，感染指標(biāo)恢復(fù)正常，無(wú)腰部疼痛及發(fā)熱，且內(nèi)固定裝置無(wú)折斷、脫出及移位，椎間植骨愈合良好。

圖2 A、B.病理圖片顯示退變的纖維軟骨組織伴鈣化，并見(jiàn)真菌菌絲（分別為×200、×100）；C、D.術(shù)后1周腰部X線正側(cè)位恢復(fù)良好

2 討論

脊柱真菌感染的初發(fā)癥狀多為非特異性的腰背疼痛，常伴有發(fā)熱、盜汗。而念珠菌和曲霉菌感染所致椎體骨髓炎患者可能出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，特別是曲霉菌感染易引發(fā)硬膜外膿腫，壓迫脊髓出現(xiàn)錐體束征或癱瘓征象[2]。其臨床表現(xiàn)與脊柱結(jié)核和化膿性脊柱炎類(lèi)似，且因真菌的致病力較弱，影像學(xué)上也缺乏特異性改變，只能確定脊柱感染的嚴(yán)重程度，但MRI 仍是早期診斷的首選[3]。脊柱結(jié)核的CT特征性改變?yōu)轭?lèi)圓形或圓形軟組織密度骨破壞多發(fā)且伴硬化邊，沙粒樣死骨可見(jiàn)于破壞區(qū)內(nèi)，反應(yīng)骨增生則少見(jiàn)于局部病灶；MRI上可見(jiàn)椎旁常伴流注性膿腫或寒性膿腫，膿腫壁薄而光滑。布魯桿菌性脊柱炎的CT 特征性改變?yōu)檫吘壭跃衷钚缘南噜徸刁w骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)硬化增生明顯，被稱(chēng)為“花邊椎”；MRI上少見(jiàn)寒性膿腫及跳躍病灶。而脊柱非特異性感染的影像學(xué)特征表現(xiàn)是進(jìn)展快速的骨質(zhì)破壞伴周?chē)不錾?，可結(jié)合臨床特征相鑒別[4]。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，組織病理活檢為真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果能增強(qiáng)其可信度，但真菌培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)臨床微生物室要求高，而且部分患者病情較重，可能培養(yǎng)結(jié)果未出，患者就已死于感染，所以很難通過(guò)培養(yǎng)來(lái)識(shí)別。非侵襲性實(shí)驗(yàn)室技術(shù)1,3-β-D-葡聚糖檢測(cè)（G 實(shí)驗(yàn)）及半乳糖甘露醇聚糖檢測(cè)（GM實(shí)驗(yàn)）已在臨床廣泛應(yīng)用，可作為確診真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等分子診斷技術(shù)因不依賴(lài)菌體的生長(zhǎng)狀態(tài)和形態(tài)學(xué)表型，所以能快速檢測(cè)，且敏感度高。然而，檢測(cè)結(jié)果的不穩(wěn)定使其難以大規(guī)模應(yīng)用于臨床[5]。本病例在外院因懷疑腰椎結(jié)核而行內(nèi)固定手術(shù)治療，未行真菌感染相關(guān)排查，我院結(jié)核相關(guān)檢查均為陰性；患者因不明原因發(fā)熱及腰痛轉(zhuǎn)入我科，術(shù)前未考慮到真菌感染，所以未行上述相關(guān)檢查；具體首次術(shù)前即為真菌感染，還是術(shù)中及術(shù)后真菌感染，不得而知。因感染原因未明，術(shù)中特地留沖洗管1 根，以便術(shù)后抗生素沖洗；直到病檢結(jié)果回報(bào)后才確診為脊柱真菌感染。因此對(duì)于臨床上原因未明的脊柱感染，除了考慮細(xì)菌感染外，還要排除真菌感染。

脊柱真菌感染好發(fā)于免疫力低下的人群，而糖尿病、惡性腫瘤、嗜酒、中央導(dǎo)管留置、硬膜外/椎旁組織注射激素、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、慢性肉芽腫病、器官移植、HIV感染、吸毒等均為其發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]，臨床醫(yī)生在詢問(wèn)病史時(shí)應(yīng)注意。脊柱手術(shù)也是導(dǎo)致椎間隙感染的危險(xiǎn)因素之一，特別是肥胖患者，當(dāng)皮下脂肪層厚度＞50 mm時(shí)，微生物定植和感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著上升[7]。該患者因首次手術(shù)已行髂骨取骨，考慮損傷控制，本次手術(shù)直接選用融合器填充同種異體骨植入。而下列研究也支持椎間融合器的安全性。Schomacher等[8]通過(guò)比較鈦網(wǎng)和聚醚醚酮（PEEK）融合器對(duì)脊柱化膿性感染的治療效果，最終發(fā)現(xiàn)無(wú)顯著差異。Novak等[9]對(duì)15例使用前柱PEEK融合器治療的脊柱感染患者隨訪26個(gè)月后發(fā)現(xiàn)14例骨融合良好，因此得出PEEK融合器可取代鈦網(wǎng)或自體骨的觀點(diǎn)。

真菌感染藥物治療主要有二性霉素B和唑類(lèi)（如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑），還有丙烯胺類(lèi)（特比萘芬）和嘧啶類(lèi)（氟胞嘧啶）。而較新的棘白菌素類(lèi)（米卡芬凈、卡泊芬凈）能破壞真菌細(xì)胞壁，抑制真菌菌絲形成，具有廣譜高效、安全長(zhǎng)效的特點(diǎn)[10]。對(duì)于不同菌屬的真菌感染，首選藥物也有所不同。本例考慮為黃曲霉菌感染，首選伏立康唑。伏立康唑因副作用總體較小，可口服且生物利用度高，抗真菌譜也較廣，而且可控（停藥后可自行緩解），所以臨床應(yīng)用廣泛。但由于臨床上確診較難，使用伏立康唑往往是經(jīng)驗(yàn)用藥，常出現(xiàn)未給予負(fù)荷劑量，用藥療程或維持劑量不規(guī)范，未給予口服藥物序貫治療等問(wèn)題。很多臨床醫(yī)生對(duì)伏立康唑的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)淺薄，有研究顯示，伏立康唑可能引起精神、視覺(jué)障礙和肝功能異常，其治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生與其血藥濃度密切相關(guān)[11]。因此建議血藥濃度監(jiān)測(cè)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行，用藥劑量應(yīng)做到給藥個(gè)體化，根據(jù)患者的具體情況及時(shí)調(diào)整。本病例中，患者因使用伏立康唑片出現(xiàn)肝功能損傷，即刻停藥，請(qǐng)藥學(xué)部會(huì)診調(diào)整用藥。使用谷胱甘肽和甘利欣（甘草酸二銨）進(jìn)行護(hù)肝治療，合并哌拉西林舒巴坦抗感染治療。所以臨床上應(yīng)規(guī)范使用抗真菌藥物，警惕藥物性肝損傷和藥物性肝衰竭。

脊柱真菌感染患者大多存在不同程度的免疫力低下，單純使用抗真菌藥物效果不理想，而且抗真菌藥物的肝損傷較嚴(yán)重，藥物依從性差。而手術(shù)去除病灶聯(lián)合抗真菌藥物治療可避免神經(jīng)因壓迫或炎性侵蝕而壞死。在手術(shù)術(shù)式選擇上，前路手術(shù)能直達(dá)病灶，徹底清創(chuàng)，在前柱重建的同時(shí)不破壞后柱結(jié)構(gòu)，但難以擴(kuò)大范圍，固定無(wú)后路堅(jiān)強(qiáng)。后路手術(shù)能矯正畸形并堅(jiān)強(qiáng)固定，方便清創(chuàng)和重建，缺點(diǎn)是有時(shí)無(wú)法徹底清除病灶。前路減壓聯(lián)合后路內(nèi)固定結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，Gamaletsou等[12]證明了前后聯(lián)合手術(shù)治療真菌性脊柱炎是有效可行的，然而對(duì)患者來(lái)說(shuō)手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)、創(chuàng)傷更大、費(fèi)用相對(duì)更高?？紤]到患者對(duì)手術(shù)的耐受程度，對(duì)病灶范圍小、骨質(zhì)破壞程度輕者，也可采用微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行治療。已有針對(duì)脊柱真菌感染患者通過(guò)經(jīng)皮后外側(cè)入路內(nèi)窺鏡下病灶清除術(shù)治療成功的相關(guān)報(bào)道[13]。本例患者因硬膜外膿腫形成于背側(cè)，神經(jīng)功能受損，且為明確病原學(xué)診斷，行脊柱后路清創(chuàng)融合術(shù)。

值得注意的是，手術(shù)中為徹底清除病灶，需清除硬化壁、空洞和病理性骨橋。因?yàn)橛不趦?nèi)也存在微小病灶，不利于脊柱感染恢復(fù)。病灶清除與重建脊柱穩(wěn)定性是分期完成還是同期完成仍存在爭(zhēng)議；單純的清除病灶而不進(jìn)行植骨融合，容易形成醫(yī)源性脊柱不穩(wěn)且不利于感染病灶的治愈[14]。但一期植入內(nèi)固定裝置是否會(huì)顯著增加術(shù)后感染及復(fù)發(fā)的幾率仍值得進(jìn)一步研究。