腦外傷與阿爾滋海默癥發(fā)病風(fēng)險的meta分析*

曹 飛，張潔妤，廖海榮，陳春香，王梅香

(南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院，江西 撫州 344000)

腦外傷是一種由于外物造成的腦部機(jī)械性創(chuàng)傷，常引起不同程度的運(yùn)動、感覺、言語、視覺、聽覺等功能障礙，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)昏迷或死亡等癥狀。作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，阿爾滋海默癥(AD)以認(rèn)知障礙、癡呆和記憶喪失為特征。其病理表現(xiàn)為神經(jīng)原纖維纏結(jié)和細(xì)胞外淀粉樣斑塊的積累[1-2]。尸檢發(fā)現(xiàn)，腦外傷致死患者在腦灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)的病變部位周圍出現(xiàn)彌漫性淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。近年來，許多觀察性研究[3-6]試圖探討腦外傷與AD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，但是各研究結(jié)果之間存在爭議。因此，本文采用meta分析法系統(tǒng)評價腦外傷與AD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性，為AD的預(yù)防決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1數(shù)據(jù)來源 檢索The Cochrane Library、PubMed、Medline,Embase、China National Knowledge Infrastructure數(shù)據(jù)庫，搜索1990年1月至2021年12月發(fā)表的評價腦外傷與阿爾滋海默癥發(fā)病風(fēng)險的隊列研究。英文檢索詞包括：head injury,traumatic brain injury,brain injury，Alzheimer′s disease,dementia,AD,cognitive decline,中文檢索詞包括：腦外傷、老年癡呆、癡呆、認(rèn)知功能下降。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：評價腦外傷與阿爾滋海默癥發(fā)病風(fēng)險的隊列研究；(2)研究對象：以人群為研究對象，(3)評價指標(biāo)：以相對危險度(OR)值作為評價指標(biāo)或者文中已有數(shù)據(jù)可以計算出OR值。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法獲得充足數(shù)據(jù)計算OR值；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)或者數(shù)據(jù)重復(fù)利用的文獻(xiàn)，僅保留數(shù)據(jù)最全面的1篇。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)提取 2個研究者依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)分別獨立審查檢索文獻(xiàn)的題目、摘要和全文確定納入文獻(xiàn)。遇到分歧，相互討論或?qū)で蟮谌街俨谩Ｌ崛〖{入文獻(xiàn)基線資料，包括作者、發(fā)表時間、調(diào)查地區(qū)、樣本量、患者年齡、評價指標(biāo)。

1.2.2偏倚風(fēng)險評價 應(yīng)用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表法評價納入研究的偏倚風(fēng)險，NOS量表主要包括3個評價項目：研究對象選擇(4個部分，4分)、組間可比性(1個部分，2分)、測量結(jié)果(3個部分，3分)，滿分9分，7～9分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量研究，5～<7分為中等質(zhì)量研究，<5分為低質(zhì)量研究。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用STATA12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用χ2檢驗法檢測各文獻(xiàn)研究結(jié)果的異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗水平α=0.10，若α<0.10，則表示研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，若α>0.10，則提示還不具有證據(jù)表明研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。應(yīng)用漏斗圖法檢測各研究結(jié)果發(fā)表是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)檢索和篩選，共納入17篇原始研究文獻(xiàn)，共計5 176 850例研究對象。納入研究的基線資料見表1。

表1 納入研究的基本資料

2.2兩組AD發(fā)病風(fēng)險的比較 在17項比較有和無腦外傷受試者AD發(fā)生率的研究中，10項研究表明腦外傷不會使患者罹患AD的風(fēng)險，7項研究表明腦外傷是AD發(fā)病風(fēng)險因素。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=48.3%，P=0.014，研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。合并結(jié)果顯示腦外傷的受試者AD發(fā)病率顯著高于無腦外傷受試者(RR=1.12,95%CI1.03～1.21)。有8項研究對腦外傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行了界定。根據(jù)腦外傷嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示中、重度腦外傷人群發(fā)生AD的相對風(fēng)險為1.30(1.01～1.59)。見圖1、2。

3 討 論

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等[19]。然而，腦外傷患者也有類似AD的病理改變。因此，腦外傷與AD之間的關(guān)系引起了研究者的廣泛關(guān)注。

本研究共納入17個隊列研究，合并結(jié)果顯示有腦外傷病史的受試者AD的發(fā)病率顯著高于無腦外傷的受試者。本研究結(jié)果與FLEMINGER等[20]循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果相一致，該循證醫(yī)學(xué)研究納入文獻(xiàn)包括回顧性病例對照研究和縱向隊列研究，但本研究只檢索收集了隊列研究。與回顧性病例對照研究相比，前瞻性隊列研究在評估腦外傷和AD發(fā)病風(fēng)險之間的潛在因果關(guān)系方面具有優(yōu)勢，因為所有關(guān)于腦外傷的資料都是在參與者AD確診之前收集的。

根據(jù)腦外傷嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，有8項研究定義了腦外傷的嚴(yán)重程度。亞組分析結(jié)果顯示與輕度腦外傷人群相比，中度和重度腦外傷人群發(fā)生AD的相對風(fēng)險較高。然而，LI等[21]研究并未發(fā)現(xiàn)重度腦外傷與AD之間存在的顯著聯(lián)系，可能與該研究納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)的數(shù)量有限有關(guān)。

盡管本研究結(jié)果顯示，AD發(fā)病風(fēng)險與腦外傷之間存在顯著的相關(guān)性，特別是在中、重度腦外傷人群中，但納入文獻(xiàn)研究結(jié)果間存在顯著的異質(zhì)性。此外，本研究納入的原始文獻(xiàn)中有一部分研究并未定義和區(qū)分腦外傷的嚴(yán)重程度。因此，未來仍然需要高質(zhì)量、前瞻性的研究進(jìn)一步闡明腦外傷嚴(yán)重程度與AD發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。