地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛對老年直腸癌根治術患者術后抑郁的影響

溫小龍，李 繁，陳成輝 (.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥學部，海南 海口 570；.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院麻醉科，海南 ?？?570；.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院普通外科，海南 ?？?570)

直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，具有高發(fā)病率與高致死率的特點[1-2]。抑郁癥在惡性腫瘤患者中具有較高的發(fā)病率，尤其在老年直腸癌患者中更為普遍，發(fā)病率高達32.8%，因其可能涉及術前等待、術前輔助放化療、保肛和造口、炎癥反應、血流動力學紊亂、疼痛、預后差、費用高等問題，會造成一定的情感障礙和心理負擔，導致抑郁癥的發(fā)生，而抑郁癥可降低患者治療依從性，影響術后恢復[3-5]。因此，加強圍術期管理，采取積極有效的措施防治術后早期患者的焦慮和抑郁癥狀，對術后恢復具有重要的臨床意義[6]。既往研究顯示，良好的圍術期鎮(zhèn)痛可以減輕癌痛，并減少鎮(zhèn)痛藥物的不良反應，從而能改善患者的抑郁癥狀[7]。地佐辛是一種阿片類受體混合激動—拮抗劑，也是5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(nore-pinephrine，NE)再攝取抑制劑，副作用小，依賴性低，近年來成為我國廣泛使用的術后輔助鎮(zhèn)痛劑[8-9]。舒芬太尼是阿片受體激動藥物，具有中樞性鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用強，持續(xù)時間長，是目前靜脈鎮(zhèn)痛的主要藥物[8]。因此，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)是目前臨床常用的術后鎮(zhèn)痛模式。然而，目前關于地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術后PCA對老年直腸癌患者術后焦慮、抑郁的影響尚不清楚。故本研究擬分析地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術后PCA對老年直腸癌根治術后患者抑郁和血清5-HT、NE水平的影響，從而為這類人群抑郁的預防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2020年1月至2021年10月，選取我院收治的擬行直腸癌根治術的150例老年患者，并根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=75)和對照組(n=75)。其中男83例，女67例，年齡65～82歲，平均(74.93±4.31)歲。納入標準：①符合《中國結直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[10]中直腸癌的診斷標準；②年齡≥65歲；③符合手術適應證，擬擇期行全身麻醉下直腸癌根治術；④美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①伴有急慢性感染；②既往長期應用阿片類等鎮(zhèn)痛藥物，或?qū)Ρ狙芯克褂盟幬锎嬖诮勺C；③合并其他腫瘤或免疫缺陷疾病或心、肝、腎等重要臟器急慢性功能不全；④合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙；⑤有精神疾病史、老年癡呆或術前2周內(nèi)服用單胺氧化酶抑制劑。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(LW2020021)，患者和/或家屬了解本研究并簽署書面知情同意書。2組患者年齡、性別、BMI、受教育程度、ASA分級、病理類型及分化程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較(n=75)

1.2 方法

所有患者入院后均接受術前常規(guī)檢查，并由同一外科醫(yī)療小組的醫(yī)生擇期行直腸癌根治術。所有患者術前禁食12 h，麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg，進入手術室后常規(guī)進行心電監(jiān)護，包括無創(chuàng)動脈血壓、心率、呼吸和脈搏血氧飽和度，給予面罩吸氧和開放靜脈通道。

麻醉誘導：2組患者均給予靜脈注射咪達唑侖(批號：91G08011；宜昌人福藥業(yè)有限責任公司；規(guī)格：2 mL∶10 mg)0.05 mg/kg、丙泊酚(批號：21906032；西安力邦制藥有限公司；規(guī)格：10 mL∶0.1 g)1.5 mg/kg、舒芬太尼(批號：91A10271；宜昌人福藥業(yè)有限責任公司；規(guī)格：1 mL∶50 μg,以舒芬太尼計，相當于枸櫞酸舒芬太尼注射液75 μg)0.4 μg/kg和苯磺順阿曲庫銨(批號：A11190502；江蘇上藥東英藥業(yè)有限公司；規(guī)格：5 mg)0.5 mg/kg進行麻醉誘導。誘導成功后氣管插管，并以8～10 mL/kg的潮氣量、12～16次/分的呼吸頻率和1∶2的吸呼比控制呼吸。麻醉維持：根據(jù)麻醉深度持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼(批號：90A11021；宜昌人福藥業(yè)有限責任公司；規(guī)格：1 mg)3～6 mg·kg-1·h-1、丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，按需靜脈注射苯磺順阿曲庫銨0.1～0.2 mg/kg。

于手術結束前20 min，觀察組給予地佐辛(批號：19120711；揚子江藥業(yè)集團有限公司；規(guī)格：1 mL∶5 mg)1.5 mg、舒芬太尼2.5 μg，對照組給予舒芬太尼 5 μg。術后轉(zhuǎn)移到麻醉后復蘇室，待患者清醒和恢復自主呼吸后拔除氣管插管，并連接鎮(zhèn)痛泵開啟PCA。PCA設置如下：觀察組給予地佐辛0.4 mg/kg、舒芬太尼1.0 μg/kg加生理鹽水至100 mL，對照組給予舒芬太尼2.0 μg/kg加生理鹽水至100 mL；背景輸注劑量2.5 mL/h，單次按壓劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，維持鎮(zhèn)痛48 h以確保疼痛數(shù)字評價量表(numerical rating scale,NRS)評分不超過3分。

1.3 觀察指標

于術后6 h、12 h、24 h和48 h使用NRS評分、PCA按壓次數(shù)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分評價2組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜情況。記錄2組患者術后恢復行走時間、胃腸功能恢復時間，并采用15項恢復質(zhì)量量表(quality of recovery-15,QoR-15)評價患者術后3 d的恢復質(zhì)量。于術前、術后3 d分別采用貝克焦慮自評量表(Beck anxiety inventory,BAI)、貝克抑郁自評量表(Beck depression inventory,BDI)評價2組患者的焦慮、抑郁狀態(tài)。于術前及術后1 d、3 d，分別采集2組患者空腹外周靜脈血5 mL，并送至我院中心實驗室進行離心15 min(3 000 r/min，離心半徑8 cm)后，取血清保存于-70 ℃醫(yī)用冰箱中待測。應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清5-HT和NE水平，ELISA試劑盒購自廣州方和生物有限公司。同時記錄2組患者圍術期不良反應發(fā)生情況及術后住院時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組患者術后鎮(zhèn)痛效果比較

2組患者術后6 h、12 h、24 h、48 h NRS評分組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者術后6 h、12 h、24 h NRS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組術后48 h NRS評分和PCA按壓次數(shù)均低/少于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者NRS評分、PCA按壓次數(shù)比較

2.2 2組患者術后鎮(zhèn)靜效果比較

2組患者術后6 h、12 h、24 h、48 h Ramsay鎮(zhèn)靜評分組內(nèi)、組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較分)

2.3 2組患者抑郁和焦慮情況比較

2組患者術后3 d BDI評分、BAI評分均高于術前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者術前BDI評分、BAI評分和術后3 d BAI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組術后3 d BDI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者BDI評分、BAI評分比較分)

2.4 2組患者血清5-HT、NE水平比較

2組患者術前血清5-HT、NE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組術后1 d、3 d血清5-HT、NE水平均高于對照組(P<0.05)。對照組術后1 d、3 d組內(nèi)血清5-HT、NE水平低于術前(P<0.05)；對照組術后1 d、3 d組內(nèi)血清5-HT、NE水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組不同時間點組內(nèi)血清5-HT、NE水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組患者血清5-HT、NE水平比較

2.5 2組患者術后恢復情況比較

2組患者術后恢復行走時間、胃腸功能恢復時間、住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組術后3 d QoR-15評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組患者術后恢復情況比較

2.6 2組患者不良反應發(fā)生情況比較

觀察組不良反應發(fā)生率為14.67%(11/75)，包括嘔吐8例、嗜睡2例、呼吸抑制1例；對照組不良反應發(fā)生率為17.33%(13/75)，包括嘔吐9例、嗜睡3例、呼吸抑制1例。2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.198，P=0.656)。

3 討論

抑郁是直腸癌患者最常見的精神障礙之一，其發(fā)生受多種因素的影響，包括術前輔助放化療、術前等待、保肛和造口、治療費用以及預后期待等，這不僅會降低患者的治療依從性和生活質(zhì)量，還會對患者的預后產(chǎn)生不利[3]。有研究發(fā)現(xiàn)直腸癌根治術后患者早期的焦慮抑郁情況會進一步惡化，并導致術后恢復延遲[4-5]。研究表明，完善的圍術期管理和有效的術后鎮(zhèn)痛措施對改善患者術后焦慮和抑郁癥狀具有重要的臨床意義[7]。地佐辛是一種新型阿片類受體混合激動—拮抗劑，也是血清素和NE再攝取抑制劑，其通過激活κ受體、部分μ受體和抑制NE再攝取來減輕疼痛，且不產(chǎn)生μ受體依賴現(xiàn)象，具有極強的鎮(zhèn)痛作用，且副作用小，依賴性低，已逐漸成為我國廣泛使用的術后輔助鎮(zhèn)痛劑，并經(jīng)常與阿片類藥物(如舒芬太尼等)聯(lián)合使用[8-9]。研究證實，血清素和NE再攝取抑制劑是一線的抗抑郁藥，血清NE和血清素濃度的增加與抑郁癥狀的改善有關[11-12]。地佐辛所具有的抑制NE和血清素再攝取的作用，也是抑郁癥治療的主要途徑[9]。

本研究結果顯示，觀察組術后48 h NRS評分和PCA按壓次數(shù)低/少于對照組，表明地佐辛聯(lián)合舒芬太尼可為老年直腸癌根治術患者提供有效的術后鎮(zhèn)痛，與既往研究結果一致[13-14]。舒芬太尼為高選擇性阿片受體激動藥物，鎮(zhèn)痛效應是芬太尼的5～10倍，具有較高的脂溶性，可透過血腦屏障，進入人體后快速擴散到全身各組織，達到有效血藥濃度，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[15]。地佐辛通過與κ受體及部分μ受體結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，具有半衰期長、副作用小和依賴性低等特點，與舒芬太尼聯(lián)合應用可減少舒芬太尼劑量，避免舒芬太尼單獨大量使用，降低對患者呼吸、循環(huán)功能的影響[8，16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者術后3 d BDI評分、BAI評分均高于術前，觀察組術后3 d BDI評分低于對照組。提示直腸癌根治術后早期患者的焦慮和抑郁癥狀會加重，與既往研究結果類似[4-5]，同時地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于術后鎮(zhèn)痛可顯著降低抑郁評分。有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量不足可能是抑郁發(fā)生的潛在病理生理基礎[12，17]。地佐辛緩解術后抑郁癥狀的潛在機制可能與其所具有的抑制NE和血清素再攝取的作用有關[9]，本研究中觀察組術后1 d、3 d血清5-HT、NE水平均高于對照組證實了這一點。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與未使用地佐辛的對照組相比，聯(lián)合使用地佐辛進行剖宮產(chǎn)術后硬膜外自控鎮(zhèn)痛的患者術后3 d的抑郁評分明顯降低，并且患者的血清5-HT濃度明顯升高。Zhou等[18]也發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡膽囊切除術后1 d，術前靜脈注射地佐辛的患者血清NE和血清素濃度明顯高于未靜脈注射地佐辛的患者。本研究結果與上述研究基本一致，說明靜脈注射地佐辛可通過結合5-HT和NE轉(zhuǎn)運體，使5-HT和NE再攝取受到抑制，從而提高血清5-HT和NE水平。本研究結果還顯示，觀察組術后3 d QoR-15評分明顯高于對照組，表明地佐辛在改善直腸癌根治術后患者早期焦慮抑郁癥狀的同時也有助于提高患者術后恢復質(zhì)量。

本研究為單中心小樣本觀察性研究，并且排除了一部分不符合納入標準的病例，可能存在選擇偏倚而影響研究結果的可靠性；此外，本研究僅評價患者術后3 d的變化，抑郁癥狀的改善和血清5-HT、NE水平的提高能否長期維持尚不明確。因此，本研究結果仍需擴大樣本量、進行多中心前瞻性研究、延長隨訪時間加以證實。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼可為老年直腸癌根治術患者提供有效的術后鎮(zhèn)痛，改善早期的焦慮和抑郁癥狀，提高術后恢復質(zhì)量。