慢性阻塞性肺疾病患者繼發(fā)肺動脈栓塞的Cox風(fēng)險分析

段歆彤

郴州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，郴州 423000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）在我國具有較高的發(fā)病率，是威脅中老年人群身體健康的主要慢性疾病之一。長期COPD 患者易并發(fā)心肺功能障礙、血液高凝、營養(yǎng)功能低下、免疫功能紊亂等，是繼發(fā)肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）的重要原因［1］。PE 屬于動脈源性血栓形成，與靜脈血栓的形成機制可能不同，與肺動脈的結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān)［2］。長期COPD 伴有肺動脈缺血缺氧性改變，易釋放縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素，同時舒張血管物質(zhì)釋放減少，如一氧化氮，出現(xiàn)肺血管持續(xù)收縮，肺動脈壓力升高，肺血流速度下降［3］；動脈內(nèi)皮細胞損傷誘導(dǎo)凝血功能障礙，促進以纖維蛋白原和血小板聚集為主體的紅色血栓和混合型血栓形成［4］。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，COPD繼發(fā)PE 的發(fā)生率為3.5%～20.0%，多數(shù)無明顯臨床癥狀，需要經(jīng)過影像學(xué)檢查如CT 肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）確診［5］。但是，PE 往往是 COPD 患者病死的主要原因之一，因此，早期識別高?；颊哌M行早期干預(yù)，是改善臨床結(jié)局的重要途徑。本研究采用Cox 風(fēng)險比例模型探討COPD 患者繼發(fā)PE 的主要危險因素，為提高臨床早期識別高危患者和早期干預(yù)提供參考依據(jù)。

資料與方法

1、一般資料

選擇2019年1月至2021年1月郴州市第一人民醫(yī)院診斷為 COPD 的患者共 245 例。（1）納入標準：符合 COPD 診斷標準［6］；PE 診斷采用 CTPA 確診［7］；臨床資料完整。（2）排除標準：合并肺部腫瘤、原發(fā)肺動脈發(fā)育異常、呼吸衰竭；心肝腎功能障礙、原發(fā)血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾??；妊娠或哺乳期婦女；惡性心律失常如房顫、腦卒中、原發(fā)外周動脈血栓形成、下肢深靜脈血栓形成。245 例患者中男143 例、女 102 例，年齡 44～82（58.6±10.3）歲，體質(zhì)量指數(shù) 22.5～29.8（25.8±2.2）kg/m2，病程 1.0～42.5（26.5±10.3）個月，嚴重程度分級輕度60 例、中度120 例、重度65 例；隨訪時間11.0～22.5個月，中位時間15.6個月。

2、方法

建立個人健康檔案，包括患者的一般臨床資料、每日入院治療前后的凝血指標、炎癥指標和CT 肺動脈定量參數(shù)，COPD 治療主要包括積極處理原發(fā)疾病、抗感染、霧化吸入或靜脈注射糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑、吸氧平喘、處理并發(fā)癥、指導(dǎo)院外正確服用藥物、改善生活方式、定期復(fù)查等。

采用CTPA確診繼發(fā)PE共29例（11.84%），記錄確診PE的時間；CTPA檢查方法：采用美國GE公司Optima CT680型64 層螺旋CT 掃描機，指導(dǎo)患者仰臥位于檢查床上，作吸氣后閉氣訓(xùn)練；掃描范圍包括兩肺尖至膈肌上，掃描參數(shù)：120 kV，100 mAs，準直徑2.5 mm，螺距0.6，轉(zhuǎn)速0.5 s/r，層厚5 mm，間距5 mm，矩陣512×512，經(jīng)外周肘靜脈注射對比劑碘海醇370 mgI/ml，彈丸式注射，速度4.0 ml/s，劑量為80～100 ml，采用自動跟蹤技術(shù)進行增強掃描，監(jiān)測點在肺動脈主干，觸發(fā)閾值為60 Hu。后處理：將平掃+增強圖像和數(shù)據(jù)采用0.625 mm 薄層重建并上傳到GE Light Speed ADW4.6工作站，進行容積再現(xiàn)、最大密度投影等后處理，對雙肺動脈各段進行重建，得出各段肺動脈相應(yīng)最薄層的多平面重組圖像，觀察軸位、冠狀、矢狀位肺動脈灌注缺損情況，由2名副主任職稱的影像診斷醫(yī)師進行判斷。

PE 的診斷依據(jù)［7］：在 CTPA 圖像上判斷血管內(nèi)栓子形成的征象包括肺動脈分支完全堵塞和充盈缺損，管腔內(nèi)沒有造影劑填充；部分充盈缺損，血栓呈圓形或類圓形，位于血管腔中央或邊緣，部分或完全包圍在高密度的血流中間，表現(xiàn)為“環(huán)征”；栓塞游離于血管腔內(nèi)，表現(xiàn)為線樣或長條狀走形，高密度造影劑位于血管壁與栓塞塊之間，表現(xiàn)為“軌道征”；部分動脈管壁呈低密度區(qū)。

3、觀察指標

所有患者進行入院檢查。比較PE 組和非PE 組患者的一般臨床資料、凝血指標、炎癥指標和CT 肺動脈定量參數(shù)，采用Cox分析影響繼發(fā)PE的主要危險因素。（1）一般臨床資料主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、重癥肺炎和心力衰竭比例、是否預(yù)防性抗凝治療、COPD病程和嚴重分級，凝血指標包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體和纖維蛋白原（FIB），炎癥指標包括高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），CT 肺動脈定量參數(shù)包括肺動脈壓、血流灌注速度和肺氣腫評分。（2）采用美國Beckman Coulter 公司AU5800 型全自動生化分析儀及配套試劑檢測凝血指標，ELISA法檢測炎癥指標，試劑購自美國Sigma 公司，均根據(jù)試劑說明書步驟進行。肺氣腫評分以-950HU 以下密度減低區(qū)域占全肺體積的百分比（%LAA-950）為判斷標準，LAA 面積<5%為0 分，5%～25%為1 分，26%～50%為2 分，51%～75%為3 分，≥76%為4 分；觀察右側(cè)橫隔上3 cm、主動脈弓上緣1 cm 以及隆突水平1 cm下共3個解剖層面，將3個層面分數(shù)相加為肺氣腫總分，總分為0～12分，分值越高，肺氣腫越嚴重。

4、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，采用Cox 風(fēng)險比例模型分析影響繼發(fā)PE 的主要危險因素，納入標準0.10，剔除標準0.05，逐步后退法；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般臨床資料比較

PE 組比非PE 組患者重癥肺炎和心力衰竭比例升高、預(yù)防性抗凝治療比例較低、COPD 嚴重分級較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），具體見表1。

表1 兩組COPD患者一般臨床資料比較

2、凝血指標比較

PE 組比非 PE 組患者的 APTT 縮短、D-二聚體和 FIB 水平均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），具體見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標比較（）

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病患者凝血指標比較（）

組別肺動脈栓塞組非肺動脈栓塞組t值P值例數(shù)29 216活化部分凝血活酶時間（s）34.3±4.5 41.6±4.8 5.006 0.003 D-二聚體（mg/L）0.5±0.1 0.2±0.1 5.526 0.001纖維蛋白原（g/L）4.2±0.4 3.3±0.2 4.958 0.007

3、炎癥指標比較

PE 組比非 PE 組患者的血清 hs-CRP、IL-6 和 TNF-α 水平均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），具體見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病患者炎癥指標比較（mg/L，）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病患者炎癥指標比較（mg/L，）

組別肺動脈栓塞組非肺動脈栓塞組t值P值例數(shù)29 216高敏C反應(yīng)蛋白9.8±1.3 6.5±1.1 5.865<0.001白介素-6 56.5±12.3 42.2±9.6 10.235<0.001腫瘤壞死因子-α 35.6±8.7 22.4±6.5 11.254<0.001

4、CT肺動脈定量參數(shù)比較

PE 組比非PE 組患者的肺動脈壓力升高、血流灌注速度降低、肺氣腫評分增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），具體見表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病患者CT肺動脈定量參數(shù)比較（）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病患者CT肺動脈定量參數(shù)比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別肺動脈栓塞組非肺動脈栓塞組t值P值肺氣腫評分（分）8.6±2.4 4.5±1.3 6.002<0.001例數(shù)29 216肺動脈壓（mmHg）45.6±6.3 38.9±5.4 5.326 0.005血流灌注速度（cm/s）21.8±4.7 32.4±5.2 8.526<0.001

5、Cox分析主要危險因素

經(jīng)Cox 分析發(fā)現(xiàn)，未進行預(yù)防性抗凝治療、COPD 嚴重分級較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低均是繼發(fā)PE 的主要危險因素（均P<0.05），具體見表5。

表5 245例COPD患者繼發(fā)肺動脈栓塞的Cox風(fēng)險分析

討 論

由于COPD 繼發(fā)PE 的早期臨床癥狀不典型，極易被急性期缺氧、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀掩蓋，一旦出現(xiàn)較大面積的動脈栓塞，臨床救治成功率較低，病死率較高［8］。盡管CTPA 診斷PE 有較高的準確性，但是影像學(xué)表現(xiàn)往往較滯后，易延誤臨床早期治療。因此，針對長期COPD 患者如何準確識別PE高風(fēng)險人群具有較高的臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，COPD 繼發(fā)PE 的發(fā)生率為11.84%。Park等［9］對1 207例PE患者檢測發(fā)現(xiàn)，慢性肺部疾病（CRD）檢出率為128 例（11%），COPD（41 例，32%）最常見，經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀PE（OR=1.99，95%CI=1.29～3.05，P=0.002）、呼 吸 困 難（OR=1.54，95%CI=1.11～2.34，P=0.041）、下呼吸道感染（OR=3.90，95%CI=2.13～7.14，P<0.001）、肺栓塞嚴重程度指數(shù)（PESI Ⅳ～V 級：OR=5.24，95%CI=3.43～8.00，P<0.001），肺動脈原位血栓形成（OR=10.62，95%CI=3.71～30.45，P<0.001）和肺動脈擴大（OR=1.65，95%CI=3.71～30.45，P<0.001）是 PE 患者 CRD 相關(guān)的獨立危險因素，CRD 是PE 相關(guān)的住院病死率的獨立預(yù)測因子（OR=3.96，95%CI=1.32～11.88，P=0.014）。可見，COPD與PE之間存在緊密聯(lián)系。

本研究數(shù)據(jù)顯示，PE 組重癥肺炎和心力衰竭比例升高、預(yù)防性抗凝治療比例較低、COPD 嚴重分級較高（均P<0.05）。重癥肺炎加劇了血液高凝，促進內(nèi)源性凝血機制活化；同時炎性反應(yīng)更加強烈，釋放更多炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)血小板聚集和功能活化［10］。心力衰竭易合并惡性心律失常，尤其是心房顫動，是心源性血栓形成的重要不利因素，也是PE發(fā)生的主要原因［11］。預(yù)防性抗凝治療已成為COPD尤其是高?；颊呷绺啐g、女性、長期臥床、嚴重缺氧的標準方案，對降低靜脈和動脈源性的血栓形成具有積極意義［12］。COPD 嚴重程度越高，PE、心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險越高［13］。PE 組 APTT 縮短、D-二聚體和 FIB 水平均升高（均P<0.05），APTT、D-二聚體和FIB 是提示血栓形成的關(guān)鍵指標，尤其是D-二聚體作為纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平越高，提示纖維蛋白的活性更高，血栓形成風(fēng)險也越高［14］。

研究還發(fā)現(xiàn)，PE 組血清hs-CRP、IL-6 和TNF-α 水平均升高（均P<0.05），hs-CRP、IL-6 和TNF-α 作為反映機體炎性反應(yīng)早期變化和炎癥強度的敏感指標，具有較高的準確性，同時IL-6 和TNF-α 作為促進炎癥級聯(lián)瀑布樣擴大反應(yīng)的核心介質(zhì)，在促進血小板功能活化和血栓形成中具有重要的作用［15-16］。PE組肺動脈壓力升高、血流灌注速度降低、肺氣腫評分增加（均P<0.05）。CTPA 作為確診PE 的首選方式，具有靈敏度和準確度高、快速、可重復(fù)的優(yōu)點，對肺血管亞段及亞段以下的栓子識別有較高的陽性率［17-18］；通過后處理技術(shù)對肺血管立體多角度觀察，降低了呼吸運動偽影的影響，尤其對中心型PE 診斷準確率可達100%［19］；通過對CT 成像技術(shù)的開發(fā)，時間和空間分辨率明顯提高，能夠更加清晰顯示栓子部位、形態(tài)、與管壁關(guān)系，能夠清晰顯示肺動脈主干、葉和段的分支及亞段、遠端分支等［20］。最后經(jīng)Cox 分析發(fā)現(xiàn)，未進行預(yù)防性抗凝治療、COPD 嚴重分級較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低均是繼發(fā)PE的主要危險因素（均P<0.05）。

綜上所述，臨床中針對未進行預(yù)防性抗凝治療、COPD嚴重分級較高、D-二聚體水平升高、hs-CRP水平升高、血流灌注速度降低的COPD患者應(yīng)高度警惕繼發(fā)PE的風(fēng)險。該研究不足之處是樣本量較少，隨訪時間較短，結(jié)果仍需進一步驗證。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突