Shprintzen-Goldberg綜合征1例報道并文獻復習

鐘瑜明 方曉麗 張相軍 宋萍

深圳市兒童醫(yī)院急診科，深圳 510028

Shprintzen-Goldberg 綜 合 征 （Shprintzen-Goldberg syndrome，SGS）是一種罕見病，Sugarman 和 Voge 首次于1981 年對該綜合征進行了描述，Shprintzen RJ 和Goldberg RB 在 1982 年正式成文報道并命名為 SGS［1］。隨著基因技術的發(fā)展，明確SKI 基因變異為其致病基因［2］，主要導致顱縫早閉，骨骼發(fā)育異常（四肢細長，類馬凡綜合征），異常外貌和不同程度的智力障礙［3］。國內(nèi)未見詳細報道。深圳市兒童醫(yī)院診斷1例并查閱相關文獻，報道如下。

對象及方法

1、研究對象

患兒，男，G2P2，足月順產(chǎn)，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史，哥哥一人，發(fā)育正常。孕產(chǎn)期正常，出生后肌張力低，目前運動發(fā)育落后，現(xiàn)1 歲，不會抬頭，不會坐，不會爬，予音樂或媽媽呼喚可見少許微笑。無抽搐。查體：神志清楚，不會抬頭，特殊面容（圖1A～C）：長頭畸形，前額突出，眼距增寬，淺眼眶，上腭狹窄，高顎弓，小下頜，心肺聽診未見異常，腹部查體未見異常，隱睪（圖1D），四肢肌張力低，手指和腳趾細長。輔助檢查：頭顱MRI 示雙側(cè)側(cè)腦室增寬，略變形，以左側(cè)側(cè)腦室前角較顯著，雙側(cè)腦室室管膜下囊腫，顱頸交界區(qū)枕骨大孔及下方椎管狹窄，椎管前后徑約5 cm，頸髓呈受壓表現(xiàn)。頭顱CT 示顱縫早閉，2 月大時腦電圖未見明顯紡錘波，背景活動偏慢，聽力篩查聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）示Ⅰ波潛伏期延長，心臟彩超提示房間隔左向右分流，大小約0.37 cm。余未見異常。染色體核型正常：46XY。臨床考慮診斷SGS 可能，為進一步明確診斷，經(jīng)家長知情同意，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患兒及父母外周血各2 ml，送北京邁基諾基因檢測公司行全外顯子測序+拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）檢測。

圖 1 Shprintzen-Goldberg 綜合征患兒特殊面容。A：前額突出，眼距寬，眼眶淺，小下巴；B：手指細長，韌帶軟；C：腳指細長，韌帶軟；D：隱睪

2、研究方法

2.1、基因組DNA 提取 采集患兒及父母外周血2 ml，用Qiagen Blood DNA minikit 試劑盒（Qiagen，德國）提取基因組DNA。

2.2、基因檢測及分析 采用北京邁基諾基因科技股份有限公司（北京，中國）定制的捕獲試劑盒，將目標區(qū)域的DNA片段進行富集后再借助高通量二代測序平臺進行測序并進行父母Sanger測序驗證。

2.3、生 物 信 息 學 分 析 采 用 SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster、REVAL 在線軟件對基因變異的致病性進行預測。

結(jié) 果

1、高通量測序結(jié)果

在患兒SKI 基因第1 外顯子區(qū)檢測到SKI 基因c.100G>C 雜合錯義突變，導致第34 位密碼子編碼的氨基酸由甘氨酸變異成精氨酸（p.G34R）。所檢測到的變異在人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）已有同一位置不同核苷酸變化的文章報道［4］。Sanger 測序顯示患兒父母均未攜帶c.100G>C 雜合變異，因此患兒的變異為新發(fā)變異，見表1。

表1 Shprintzen-Goldberg綜合征患兒及其父母基因檢測報告

2、變異的生物信息分析

（1）c.100G>C 變異的SIFT 軟件預測分數(shù)為0，提示“有害的”；PolyPhen-2 軟件預測分數(shù)為0.999，提示“可能有損害的”；Mutation Taster 軟件預測分數(shù)大于0.999，提示為“致病的”；REVEL軟件預測分數(shù)為0.817，提示為“有害”。

3、變異的致病性分析

SKI 基因 c.100G>C 變異位于功能域（PM1）；查詢1000G、ExAC、GnomAD 數(shù)據(jù)庫在人群中的頻率均為收錄（PM2）；多種生物信息學蛋白功能預測軟件結(jié)果顯示變異有害（PP3）；經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點無變異，此變異為自發(fā)突變（PS2）；HGMD已有該位點不同氨基酸變化文章（PM5）。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遺傳變異分類標準與指南，SKI 基因c.100G>A 變異致病性為致病性變異（PS2+PM1+PM2+PM5+PP3）。

4、臨床治療

患兒診斷SGS 明確后請神經(jīng)外科會診暫無手術指征，一直康復治療中。臨床癥狀無改善，2021 年12 月因感染后呼吸衰竭去世。

討 論

SGS 是一種罕見病，目前發(fā)病率尚不明確，是一種常染色體顯性遺傳性疾病。主要臨床表現(xiàn)為顱縫早閉，智力輕度到中度的異常，伴特殊面容和骨骼發(fā)育異常。特殊面容包括頭部狹長，眼距增寬，眼球突出，外眼角向下，上顎高而窄，小下頜，耳位低。骨骼發(fā)育異常包括手指腳趾細長，四肢細長，脊柱側(cè)彎，關節(jié)攣縮或者過伸。另外伴有部分其他異常，包括心血管發(fā)育異常，漏斗胸，隱睪等。目前報道的基因突變?yōu)镾KI 基因，國內(nèi)尚未見詳細報道。本例患兒臨床符合顱縫早閉，發(fā)育落后，伴特殊面容，眼距增寬，上鄂高而窄，小下頜，并手指腳趾細長，關節(jié)過伸，韌帶軟。結(jié)合基因結(jié)果SKI突變，為新發(fā)突變。診斷明確。

SKI 基因位于 1 號染色體短臂 3 區(qū) 6 帶 3 亞帶（1p36.33-p36.32），包含9 個外顯子［5］。隨著醫(yī)學的發(fā)展，大家逐漸意識到基因SKI 變異在本疾病中的作用［5-6］。該基因提供指令，以制造一種蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-TGF）信號通路。TGF-TGF 通路調(diào)控細胞生長、分裂（增殖）、細胞成熟實現(xiàn)特殊功能（分化）、細胞運動（運動性）、細胞自毀（凋亡）等多個過程。通過附著在該通路中的某些蛋白上，SKI蛋白可以阻斷TGF-羥甲基轉(zhuǎn)移酶信號。SKI蛋白存在于人體的許多細胞類型中，并在許多組織的發(fā)育中發(fā)揮作用，包括頭骨、其他骨骼、皮膚和大腦。

SGS 患者的 SKI 基因突變［5-6］，改變后的蛋白不再能夠附著在TGF-TGF 通路中的蛋白上并阻斷信號傳導。因此，該途徑異常活躍。過量的TGF-TGF-TGF 信號改變了基因活性的調(diào)節(jié)，可能會破壞包括骨骼和大腦在內(nèi)的許多身體系統(tǒng)的發(fā)育，導致廣泛的SGS的癥狀和體征。

SGS 需要與 Loeys-Dietz 綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）及馬凡綜合征進行區(qū)分。LDS 是一種以血管、骨骼病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳結(jié)締組織?。?］。臨床癥狀表現(xiàn)以血管、骨骼、顱顏以及皮膚的癥狀為主［8］，智力很少受損。超過95%的個體有主動脈根部擴張或主動脈剝離。骨骼方面表現(xiàn)為漏斗胸或雞胸、嵴柱側(cè)彎、關節(jié)松弛或攣縮（通常包括手指）、四肢細長、馬蹄內(nèi)翻足、頸椎畸形和/或不穩(wěn)定。顱面方面表現(xiàn)為眼距過寬、唇顎裂或是懸壅垂分叉、頭顱骨過早閉合。主動脈病變尤其是主動脈夾層為LDS的主要致死原因。LDS大部份因TGF-BR1或TGF-BR2突變，少數(shù)由SMAD3或TGFB2突變所造成。這些基因的突變會對以血管及骨骼為主的相關結(jié)締組織功能造成影響。SGS與LDS臨床上相同的地方表現(xiàn)為顱縫早閉，四肢細長，關節(jié)松弛。不同的表現(xiàn)是SGS伴有不同程度的智力障礙，心血管異常較輕或者沒有；LDS無明顯智力障礙，但是心血管病變程度重，并成為主要的死因。并且兩者的突變基因不同［9］。

馬凡綜合征又稱蜘蛛指綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，致病基因為FBN1 基因突變［7］。主要表現(xiàn)為骨骼，眼和心血管的異常。骨骼異常表現(xiàn)為四肢及手指細長，漏斗胸或雞胸和脊柱側(cè)彎，顏面特殊面容（長頭畸形，面容瘦長）。眼部異常表現(xiàn)為晶狀體脫位，高度近視。心血管異常表現(xiàn)為心臟結(jié)構異常，主動脈瘤和主動脈夾層。大部分死因為主動脈瘤和主動脈夾層。SGS 與馬凡綜合征進行比較，在外貌上比較相似，四肢細長。最大的不同在于馬凡綜合征智力正?；蜉p度智力障礙，但心血管異常較嚴重合并眼部病變。SGS 無眼的病理改變，心血管病變輕或者沒有，但合并不同程度的發(fā)育遲緩，智力障礙［10］。本例患兒心臟結(jié)構異常已經(jīng)痊愈，但運動語言發(fā)育遲緩，智力障礙嚴重。

SGS 是由于基因突變所導致的一類疾病，在基因治療方面尚無具體的治療方案。目前的治療主要集中在對癥支持方面。顱縫早閉是指一條或者多條顱縫過早閉合，使得顱腔不能適應體積不斷增大的大腦，顱骨限制、壓迫不斷增長的腦組織，引起顱內(nèi)壓增高和腦功能障礙，同時未閉合的顱縫受壓不斷增寬，致使頭顱畸形。本病存在顱縫早閉伴頸椎骨發(fā)育異常［11］，應定期檢查患兒的發(fā)育情況，如果由于顱縫早閉導致腦組織受壓，顱內(nèi)高壓，腦積水等癥狀，可以考慮顱骨塑性重建手術，不同的畸形手術方式有所不同［12］。本例患兒經(jīng)過神經(jīng)外科綜合評估，結(jié)合患兒狀況及家長經(jīng)濟條件，暫不手術，動態(tài)觀察。針對運動語言發(fā)育遲緩，認知功能障礙，可以行康復治療。包括但不限于語言功能訓練，肢體活動功能訓練等。通過多學科的協(xié)助，提高患兒的生長發(fā)育水平及提高患兒的生活質(zhì)量。

綜上所述，SGS 是一種常染色體顯性遺傳病，基因突變可為新發(fā)突變或遺傳所致，可表現(xiàn)為不同程度的語言運動發(fā)育遲緩，智力障礙，伴有顱縫早閉，外貌異常，四肢細長伴關節(jié)韌帶松弛，臨床上需要與LDS及馬凡綜合征進行鑒別，治療上予對癥支持為主，通過多學科的綜合治療改善發(fā)育水平及提高生活質(zhì)量。及時完善基因檢測可協(xié)助診斷。

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