子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌16例臨床病理特征及預(yù)后影響因素分析

周冬梅 鐘敏 生秀杰

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科，廣州 510150

子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECC）是臨床上罕見的、極具侵襲性的宮頸惡性腫瘤，發(fā)病率極低，在宮頸惡性腫瘤中僅占0.9%～1.5%［1-2］。1997 年，美國(guó)癌癥研究會(huì)對(duì)NECC 分類如下［3］：典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of large cell type，LCNEC）及小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of small cell type，SCNEC），2014 年世界衛(wèi)生組織（WHO）婦科腫瘤分類將其分為低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（典型類癌、非典型類癌）和高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LCNEC、SCNEC）兩類。有研究發(fā)現(xiàn)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅰ～ⅡA 期、ⅡB～ⅣA 期和ⅣB期的5 年生存率分別為36.8%、9.8%和0.0%，而相比宮頸鱗癌65.0%的5 年生存率來說，預(yù)后極差［4］。因此，分析影響NECC的預(yù)后因素，對(duì)于尋找有效治療方式具有重要的臨床意義。本文就16例NECC 患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，探討其預(yù)后影響因素，尋找改善預(yù)后的治療方案。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2012年7月至2021年8月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科收治的16 例NECC 患者的臨床病理、初始治療及預(yù)后資料。患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書；本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)

主要依靠組織學(xué)及免疫組化進(jìn)行診斷。病理均由2 名高年資副主任醫(yī)師共同閱片診斷。按WHO 分類標(biāo)準(zhǔn)（2004年版），病理類型包括：小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、非典型類癌和混合型。

3、隨訪

采用電話及門診復(fù)診等方式對(duì)患者的生存及復(fù)發(fā)情況進(jìn)行隨訪。統(tǒng)計(jì)患者的總生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS）。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier 方法計(jì)算生存率，生存率比較采用log-rank 檢驗(yàn)，用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、臨床資料

本研究共納入16例NECC 患者，其臨床病理、治療及預(yù)后資料見表 1。年齡 23～63（42.94±1.2）歲，中位年齡44.5 歲；腫瘤長(zhǎng)徑 1.0～10.0（5.03±1.9）cm。16 例均以陰道流血包括接觸性出血為首發(fā)癥狀，其中4 例伴陰道排液，1例出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，表現(xiàn)為大量腹水及頑固性低鈉血癥。10 例患者高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）陽性，僅2 例有分型（16 型陽性 1 例，18 型陽性1 例）。14 例為非妊娠期診斷，2例為妊娠期診斷。

表1 16例NECC患者臨床病理、治療及預(yù)后

2、病理類型及分期

FIGO 2009 病理類型：10 例（62.5%）單一型NECC（小細(xì)胞癌 9 例、大細(xì)胞癌 1 例），6 例（37.5%）混合型（鱗癌伴NECC 4 例，腺癌伴NECC 2 例）。患者免疫組化結(jié)果顯示：突觸素（Syn）、嗜鉻粒素A（CgA）、CD56 的陽性率分別為93.8%（15/16）、18.8%（3/16）、87.5%（14/16）。FIGO 2009 分期：ⅠB 1期2例，ⅠB 2期7例，ⅡA 2期2例，ⅡB期1例，ⅢA期1例，ⅢB期1例，ⅣB期2例。本研究將期別≤ⅡA期劃分為早期，>ⅡA 期劃分為晚期，早期11 例（68.8%），晚期5 例（31.2%）。15 例手術(shù)治療患者中出現(xiàn)宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)（浸潤(rùn)深度>1/2）者10 例（66.7%），出現(xiàn)淋巴血管間隙浸潤(rùn)（LVSI）者 13 例（86.7%），出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 8 例（53.3%）。

3、治療方法

在初始治療中，15 例患者接受手術(shù)治療：13 例手術(shù)方式為廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，2 例妊娠期診斷NECC、產(chǎn)前大量流血行緊急剖宮產(chǎn)+全子宮切除術(shù)，1 例ⅣB 期僅放療1 次放棄治療。5 例接受新輔助化療：3 例TP（紫杉醇+卡鉑）方案，2 例行EP（依托泊苷+順鉑）方案。15例術(shù)后患者接受輔助治療的有14例，其中4例接受聯(lián)合放化療，6例接受單純化療，4例接受單純放療，1例放棄術(shù)后輔助治療?；煼桨福?例TP方案，7例EP方案，3～6個(gè)療程。

4、預(yù)后隨訪

中位隨訪24.5（2～97）個(gè)月。中位PFS 18.5（0～78）個(gè)月，中位OS 24.5（2～83）個(gè)月，2 年生存率50.0%，5 年生存率12.5%。15例手術(shù)患者中，6例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1例發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移仍帶瘤存活；8例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移所致的多器官功能衰竭（4 例肺、肝、腰骶椎、骨盆轉(zhuǎn)移，4 例腹腔、膈角、縱隔、鎖骨下多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；1例未手術(shù)患者（ⅣB期）僅放療1次放棄治療，隨訪3個(gè)月因多器官功能衰竭死亡。

5、預(yù)后影響因素分析

通過Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示，年齡（≥40 歲）、FIGO 分期（2009）>ⅡA 期、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后化療對(duì)PFS、OS有顯著性影響（均P<0.05）。新輔助化療、腫瘤長(zhǎng)徑≥4 cm、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、深肌層浸潤(rùn)、術(shù)后放療、含小細(xì)胞癌成分、病理類型（單一型或混合型）對(duì)PFS 及OS均無顯著性影響（表2）。將與預(yù)后相關(guān)的單因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中分析，發(fā)現(xiàn)FIGO 分期>ⅡA 期（HR=0.168，95%CI：0.038～0.743，P=0.019）是影響 PFS 的唯一獨(dú)立因素，術(shù)后化療（HR=5.034，95%CI：1.137～22.282，P=0.033）則是影響OS的唯一獨(dú)立因素，見表3。

表2 16例NECC患者預(yù)后影響因素單因素分析結(jié)果

表3 16例NECC患者預(yù)后影響因素多因素分析結(jié)果

討 論

1、流行病學(xué)與病因

NECC是宮頸癌的一種罕見特殊病理類型，僅占宮頸癌的0.9%～1.5%［1-2］。各年齡段均可發(fā)病，但中年婦女更常見，文獻(xiàn)報(bào)道 NECC 發(fā)病的中位年齡為 45～50 歲［5］。本研究16 例患者的發(fā)病中位年齡為44.5 歲。有文獻(xiàn)報(bào)道，與宮頸鱗癌類似，在大多數(shù)小細(xì)胞和大細(xì)胞NECC 中檢測(cè)到高危 HPV DNA［6］。一項(xiàng)薈萃分析中，Castle 等［7］分析了 403 例小細(xì)胞和45 例大細(xì)胞NECC 的高危型HPV 感染情況，結(jié)果顯示高危型HPV感染在小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌中的占比分別為85%、88%，并且感染的主要亞型是18 型和16 型，推斷高危型HPV 感染是大多數(shù)NECC 病例的根本原因，從而推測(cè)大多數(shù)NECC 都可以通過一級(jí)預(yù)防措施——接種HPV 疫苗來預(yù)防。但也有研究認(rèn)為NECC 與HPV 感染無明確相關(guān)性［8］。本研究中有10 例（62.5%）高危型HPV 陽性，因多數(shù)未進(jìn)一步分型，HPV 感染及其亞型是否與NECC 有關(guān)有待聯(lián)合多中心、擴(kuò)大病例數(shù)做進(jìn)一步研究。

2、臨床表現(xiàn)與診斷

與其他類型宮頸癌一樣，最常見的臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血、接觸性陰道出血、陰道排液增多，偶有盆腔痛或腫瘤壓迫癥狀，僅極少數(shù)患者伴有庫(kù)欣綜合征、低血糖癥、視覺障礙、副腫瘤綜合征等一些罕見神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。本研究中16 例患者均以陰道不規(guī)則流血為首發(fā)癥狀就診，僅1例出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，表現(xiàn)為大量腹水及頑固性低鈉血癥。目前，臨床報(bào)道NECC 患者出現(xiàn)副腫瘤綜合征的病例極為罕見，究其原因可能是因NECC 雖然具有分化成內(nèi)分泌細(xì)胞的潛能，但并不分泌肽類激素，或分泌的肽類激素缺乏生物活性或活性不足［4，9］。

本研究16例NECC 患者都以陰道流血或伴陰道排液就診，婦檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變，均為宮頸活檢確診。NECC 的診斷主要依靠病理組織學(xué)檢查，并結(jié)合免疫組化結(jié)果。在排除其他部位原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移后，需達(dá)到的診斷標(biāo)準(zhǔn)：≥2 種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（CgA、NSE、CD56、胰多肽、胃泌素、血清素、5-HIAA 等）加上≥1 種上皮性組織標(biāo)志物（AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CEA、CK7、CK20、TTF-1 等）即可確診。其中NSE、Syn、CD56 是最有意義的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物［10］。CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達(dá)，故其特異性最低［11］。

3、治療與預(yù)后

本研究結(jié)果顯示NECC患者預(yù)后較差，中位PFS 18.5個(gè)月，中位OS 24.5 個(gè)月。一項(xiàng)回顧性研究納入了188 例SCNEC顯示，F(xiàn)IGOⅠ～ⅡA 期、ⅡB～ⅣA 期和ⅣB 期的 5 年生存率分別為36.8%、9.8%和0.0%，相比宮頸鱗癌65.0%的5 年生存率來說，預(yù)后極差［4］。本研究對(duì)年齡、FIGO 分期（2009）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后化療、新輔助化療、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、深肌層浸潤(rùn)、術(shù)后放療、含小細(xì)胞癌成分、病理類型（單一型或混合型）進(jìn)行預(yù)后分析。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、FIGO 分期（2009）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后化療對(duì)PFS 及OS 均有顯著性影響。多因素分析顯示，F(xiàn)IGO 分期>ⅡA 期是影響PFS 的唯一獨(dú)立因素，術(shù)后化療則是影響OS的唯一獨(dú)立因素。這就提示腫瘤期別晚（>ⅡA 期）是影響PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素，期別越晚PFS 越差，術(shù)后化療可改善OS。

由于NECC 發(fā)病率低，缺乏前瞻性大樣本研究，因此，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于NECC 尚無公認(rèn)診療指南可遵循，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，專家共識(shí)和回顧性研究也并沒有得出一致推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術(shù)、化療、放療等多種治療手段的個(gè)體化綜合治療［12］。2011 年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）和2014 年國(guó)際婦科腫瘤協(xié)會(huì)（GCIG）發(fā)布的共識(shí)，總體治療原則是推薦對(duì)于各期NECC進(jìn)行綜合性治療，早期以根治性手術(shù)聯(lián)合化療為主，中晚期則以放化療為主［13-14］。

2018 年一項(xiàng)薈萃分析，共納入112 項(xiàng)臨床研究共3 538 例NECC 患者，研究結(jié)果顯示NECC 最常見的初始治療是根治性手術(shù)聯(lián)合化療，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，最常見的是鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合依托泊苷［15］。

有研究表明，NECC 極具侵襲性、極高的淋巴和血行播散能力，早期病例中一半以上的已經(jīng)發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移，骨、腦、肝等是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，即使早期診斷病死率也較高［16-18］。本研究中，初始治療緩解后復(fù)發(fā)的9 例患者中，8 例（88.9%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)了NECC 極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。因此，化療作為控制隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要治療手段，在各期別NECC 治療中應(yīng)用普遍，即便是早期患者，也常聯(lián)合化療。大多數(shù)回顧性研究結(jié)果肯定了化療 對(duì) NECC 預(yù)后 的積極 影響。 Lee 等［19］研究 報(bào) 道，對(duì)102 例≤ⅠB 2 期SCNEC 患者進(jìn)行預(yù)后分析結(jié)果顯示，術(shù)后接受化療的患者生存率顯著高于未化療者，F(xiàn)IGO 分期、化療是SCNEC 影響預(yù)后獨(dú)立因素。與本研究結(jié)果一致，提示化療可改善預(yù)后。

同樣由于發(fā)病率低，缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)，放療在NECC 治療中的作用存在爭(zhēng)議。另有研究認(rèn)為腫瘤長(zhǎng)徑>4 cm的早期患者，初始治療行根治性放化療組的預(yù)后優(yōu)于根治性手術(shù)切除組［20］。一項(xiàng)基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示對(duì)于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）的晚期NECC 來說，放療是影響OS 唯一獨(dú)立因素，能改善遠(yuǎn)期生存［21］；但如未出現(xiàn)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移（M0），聯(lián)合放療并沒有提高生存優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)回顧性研究納入89 例NECC 患者生存分析結(jié)果顯示，腫瘤分期Ⅰ～ⅡA 期、長(zhǎng)徑>4 cm 的患者，接受新輔助化療并不能改善遠(yuǎn)期生存率，淋巴結(jié)陰性的患者，接受放療OS 較未接受者更差（P=0.118）［22］。本研究中，無論單因素或多因素分析均提示術(shù)后放療不是影響PFS、OS的因素，也就是說明術(shù)后輔助性放療作用有限，并不能改善患者的預(yù)后。為探討放療對(duì)于NECC的作用，亟需更多研究提供更多臨床證據(jù)。

目前盡管采用了手術(shù)、放化療聯(lián)合的個(gè)體化綜合治療方案，但其5 年生存率僅30%［4］，因此探索新的治療手段十分必要。Frumovitz 等［23］研究報(bào)道，在初治中使用過順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷化療方案的復(fù)發(fā)性NECC 患者中三聯(lián)療法——“拓?fù)涮婵?、紫杉醇和貝伐珠單抗”?yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的方案。近年來，靶向治療、免疫治療等在治療上也有一些探索［24-25］，納武單抗、甲乙酮抑制劑曲美替尼在復(fù)發(fā)性NECC 獲得持續(xù)緩解，但這些都是基于個(gè)案報(bào)道，其臨床應(yīng)用指征及價(jià)值需要更多研究提供更客觀的臨床證據(jù)。

綜上所述，NECC 發(fā)病率低、惡性程度高、預(yù)后差，是一種非常兇險(xiǎn)的特殊類型宮頸癌，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。本研究通過回顧性分析NECC 患者的臨床病理、初治方案及患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示腫瘤分期和術(shù)后化療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，意味著提高腫瘤早期診斷率，并在根治性手術(shù)后輔助化療可以改善患者的預(yù)后。